利伐沙班聯合阿司匹林口服治療惡性腫瘤合并急性腦梗死臨床觀察

李婛，黃燕蘭，陳曉菊

廣西醫科大學附屬腫瘤醫院綜合內科，南寧 530021

惡性腫瘤合并血栓栓塞的發病率居高不下［1］，6個月內腦卒中的發生率約為3%［2］。最常見血栓栓塞類型有靜脈血栓栓塞、動脈血栓栓塞和彌散性血管內凝血等。腫瘤和某些抗腫瘤藥物易導致動脈血栓，隨著腫瘤化療、靶向藥物、免疫治療的興起和人口老齡化，動脈血栓的發病率將會增加［3］。但是目前此類患者的預防和治療均存在一定爭論，抗血小板聚集還是抗凝治療是爭論的焦點。目前腫瘤合并腦梗死機制并不清楚，尚無有效治療方案。

腦梗死發生多是由于動脈粥樣硬化引起的，但是惡性腫瘤合并腦卒中可能與高凝狀態有關。基于COMPASS研究，筆者預測抗血小板聯合抗凝能更好地預防腫瘤合并腦梗死。腦梗死治療指南中的抗血小板藥物主要有阿司匹林或氯吡格雷。利伐沙班為X 因子抗凝劑。本研究觀察了利伐沙班聯合阿司匹林治療惡性腫瘤合并急性腦梗死的效果，為腫瘤合并腦梗死提供新的有效治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年9月—2020年9月在廣西醫科大學附屬醫院及廣西醫科大學附屬第一醫院住院的惡性腫瘤合并腦梗死患者28 例，年齡45～75 歲。依據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［4］經過影像學證實為腦梗死，惡性腫瘤均由病理組織證實，且Karnofsky（KPS）功能狀態評分≥70分。腦卒中起病時間6～72 h。納入標準：TOAST 分型排除大動脈狹窄或閉塞、心源性及其他內科疾病引起的腦梗死；不合并糖尿病、高血壓病，低度密度脂蛋白在3.12 mmol/L 以下，無煙酒嗜好，無家族遺傳史；通過頭顱MRI或CT 證實有梗死患者病灶；NIHSS 評分在4～7 分的患者；簽署本研究的知情同意書。排除標準：重大并發癥、惡化或死亡；病程中有出血的患者；腫瘤發生顱內轉移的患者。患者中男18 例（58.06%）、女13 例（41.94%），中位年齡64 歲（54～75 歲），腫瘤類型：腸癌3 例（9.68%）、肺癌18例（58.06%）、胃癌5 例（16.13%）、宮頸癌2 例（6.45%）、肝癌3例（9.68%）。根據治療藥物的不同將患者隨機分為利伐沙班聯合阿司匹林組9 例、利伐沙班組9 例、阿司匹林組10 例。利伐沙班聯合阿司匹林組9 例，男5 例、女4 例，年齡（63.31 ± 2.17）歲；利伐沙班組9 例，男5 例、女4 例，年齡（63.14 ±2.11）歲；阿司匹林組10 例，男6 例、女4 例，年齡（63.34 ± 2.31）歲；三組年齡、性別比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。

1.2 利伐沙班、阿司匹林的應用方法 利伐沙班聯合阿司匹林組給予利伐沙班片2.5 mg，2 次/日，口服；阿司匹林腸溶片100 mg ，1次/日，口服。利伐沙班組給予利伐沙班片10 mg ，1 次/日，口服；阿司匹林組給予阿司匹林腸溶片100 mg，1 次/日，口服。長期使用，沒有出血的情況下終生服用。

1.3 血清D-聚體的檢測 入院時與治療14天時抽外周血，利用免疫比濁法、SF-820 全自動凝血測試儀測定血清D-二聚體。

1.4 NIHSS 評分、MRS 評分、Barthel 指數的測算入院時及治療第14天，根據美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分評估神經功能缺損，Modified Rankin Scale（MRS）評分評定卒中后患者神經功能恢復情況，Barthel 指數評定日常生活能力。評分標準：NIHSS 評分：0～1 分正常或者近乎正常，1～4 分小卒中，5～15 分中度卒中，15～20 分中—重度卒中，21～42 重度卒中；MRS 評分：1 級指盡管有癥狀但未見明顯殘障，能完成所有經常從事的活動；2 級指輕度殘障，不能完成所有以前能從事的活動，但能處理個人事務而不需要幫助；3 級指中度殘障，需要一些協助，但行走不需要協助；4 級指重度殘障，離開他人協助不能行走以及不能照顧自己身體的需要；5 級指嚴重殘障，臥床不起，大小便失禁，需持續的護理和照顧；6 級指死亡；Barthel 指數：0～20 分極嚴重功能障礙，20～45分嚴重功能障礙，50～70分中度功能障礙，75～95分輕度功能障礙，100分自理。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料經Shapiro-Wilktest檢驗均符合正態分布，以±s表示，三組間比較采用方差分析，進一步兩組間比較采用LSD-t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組血清D-二聚體水平比較 利伐沙班聯合阿司匹林組、利伐沙班組、阿司匹林組入院時血清D- 二 聚 體 水 平 分 別 為（1.37 ± 0.33）、（1.33 ±0.37）、（1.27 ± 0.35）ng/mL，治療第14 天時分別為（0.62 ± 0.24）、（0.81 ± 0.41）、（0.91 ± 0.28）ng/mL。入院時三組血清D-二聚體水平比較，P＞0.05；治療14 d 時，三組血清D-二聚體水平均較前降低（P均＜0.05），以利伐沙班聯合阿司匹林組為著（P＜0.01）。

2.2 三組NIHSS 評分、MRS 評分、Barthel 指 數 比較 入院時三組NIHSS 評分、MRS 評分、Barthel 指數比較，P均＞0.05。治療14 d 時，三組NIHSS 評分、MRS 評分、Barthel 指數評分均較 前降低（P均＜0.05），以利伐沙班聯合阿司匹林組為著（P均＜0.01），利伐沙班組與阿司匹林組比較，P均＞0.05。三組不同時間NIHSS 評分、MRS 評分、Barthel 指數見表1。

表1 三組不同時間NIHSS評分、MRS評分、Barthel指數（分，±s）

表1 三組不同時間NIHSS評分、MRS評分、Barthel指數（分，±s）

組別利伐沙班組入院時治療第14天阿司匹林組入院時治療第14天利伐沙班+阿司匹林組入院時治療第14天n 109 9 NIHSS 5.00 ± 1.093.00 ± 1.115.50 ± 1.013.40 ± 1.455.30 ± 1.102.00 ± 0.91 MRS 3.01 ± 1.052.11 ± 0.462.90 ± 1.082.01 ± 0.653.21 ± 1.121.21 ± 0.32 Barthel指數42.31 ± 8.9760.45 ± 7.5644.05 ± 9.0361.31 ± 8.6544.11 ± 7.3486.21 ± 11.90

3 討論

惡性腫瘤合并缺血性卒中目前并無有效預測指標。有研究認為，惡性腫瘤合并缺血性卒中與D-二聚體增高有一定關系。惡性腫瘤并發缺血性腦卒中的患者中有20%～40%無明顯的腦卒中危險因素，被稱為惡性腫瘤相關腦梗死［5］，可能與機體的高凝狀態有關。JAK 等［6］曾收集并分析了2652 例急性腦梗死患者的資料，發現其348例有惡性腫瘤，而其中的71例患者無腦卒中危險因素，也無大動脈病變依據，但外周血中D-二聚體水平升高。從而推論出腫瘤患者合并D-聚體增高是發生腦卒中的因素之一。AY 等［7］認為，D-二聚體增高是腫瘤患者出現血栓的獨立因素，可以反映腫瘤患者是否為高凝狀態。本研究中惡性腫瘤合并腦梗死患者血清D-二聚體高于正常值，通過抗凝及抗血小板治療后下降，支持文獻報道。腫瘤導致高凝狀態有以下幾類原因：①凝血系統激活：受損的內皮細胞易與腫瘤細胞相結合，從而激活體內細胞系統，生成細胞因子激活體內凝血系統［8］。②抗凝作用降低：惡性腫瘤破壞血管內皮細胞，導致凝血酶Ⅲ缺乏、以及凝血酶調節蛋白等拮抗凝血酶或凝血因子的物質減少；腫瘤細胞可誘導單核巨噬細胞分泌IL-1、TNF、氧自由基，下調組織因子途徑抑制物（TFPI），同時凝血酶調節蛋白表達減少，從而導致蛋白C表達降低，內皮細胞增加；激活凝血因子后，大量抗凝物質被消耗。③纖溶系統被抑制［9］：腫瘤細胞可以分泌纖溶酶原激活物抑制劑-1，可以抑制組織型纖溶酶原激活物和尿激酶型纖溶酶原激活物，降低纖溶功能；損傷的血管內皮細胞能夠釋放大量的組織型纖溶酶原，使纖溶功能降低。④化療藥物的應用：化療藥物可導致血管內皮損傷，從而啟動凝血機制；誘導血小板活化和聚集；使一些抗凝物質水平降低，如蛋白S、蛋白C；增加Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制物［10］。⑤放射治療：在放射治療過程中有可能損傷病灶周圍的血管，受損傷的血管可激活相應的炎性反應、促進凝血、導致血栓形成［11］。有研究表明，肺癌術后的放射治療可增加缺血性卒中的風險［12］。

抗血小板聚集還是抗凝治療惡性腫瘤相關性腦梗死目前尚無共識。有研究表明，腫瘤患者合并缺血性腦卒中首選抗凝治療，同時需要控制原發腫瘤的進展［13］；新型口服抗凝藥物對腫瘤合并腦梗死可能有更好的療效［14］。利伐沙班是Xa 因子直接抑制劑，為口服制劑，它能同時抑制游離的Xa 因子及其參與形成的凝血酶Ⅲ。臨床研究已證實，它能有效地預防髖關節置換術后、膝關節術后以及一些制動患者的深靜脈血栓發生率，同時也能降低非瓣膜性房顫患者的腦梗死和肺栓塞的發生率［15］。Xa 因子是內源性及外源性補充凝血作用途徑的共同通道，利伐沙班的作用是直接抑制了內源性及外源性凝血，最終導致凝血酶催化劑血栓素的產生，從而起到抗凝作用，但其并不抑制血栓素，對血小板功能不影響。因此，患者出血的風險較低，在抗凝過程中無需檢測凝血時間。口服利伐沙班的藥物濃度峰值在用藥后2～4 h 出現，半衰期為5～9 h。因此在臨床中的使用，可以是1天1次，或者1天2次。利伐沙班有2/3 在肝臟中代謝，1/3 以原型通過腎臟排泄，并且重復服藥不會產生藥物蓄積。COMPASS 研究［16］發現，利伐沙班2.5 mg，2 次/天聯合阿司匹林100 mg可有效降低冠狀動脈疾病或外周動脈疾病患者心肌梗死、卒中及心血管病死亡風險。

總之，利伐沙班聯用阿司匹林可否能預防及治療惡性腫瘤患者相關腦梗死目前仍未明確。腫瘤患者形成血栓的機制較為復雜，高凝狀態、纖溶系統被抑制、血管內皮被破壞等均是形成血栓的原因。本研究中經過14 d 治療，各用藥組NIHSS 評分、MRS評分、Barthel 指數均較入院時明顯改善，以小劑量的利伐沙班聯用阿司匹林組的改善最顯著，提示小劑量的利伐沙班聯用阿司匹林治療惡性腫瘤相關性腦梗死優于單用阿司匹林或者利伐沙班。但由于樣本量少，及入選患者均為輕型卒中，且只對比了治療14 d的臨床效果，研究時間較短，無法觀察并發癥情況，可能有一定偏倚，因此需要更大樣本量及更長時間的觀察來進一步驗證試驗結果。