非小細胞肺癌腦轉移主要治療方法的應用進展

楊媛媛，韓志剛

新疆醫科大學附屬腫瘤醫院肺內一科，烏魯木齊 830000

肺癌是全世界發病率和病死率較高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占80%～85%［1］。腦是肺癌最常見的遠處轉移部位，大約10% 的患者在確診時即存在腦轉移，另有40%～50% 的患者在病程中被診斷為腦轉移［2］。NSCLC 合并腦轉移預后極差，未經治療患者的中位生存時間（mOS）僅為1～3個月，1年生存率10%～20%［3］。NSCLC腦轉移的治療是近年臨床關注的熱點之一，合理有效的治療方式可以提高患者的生活質量和延長生存時間。目前，NSCLC 腦轉移的治療方式包括放療、手術、化療、靶向和免疫治療，但由于NSCLC 腦轉移的病情復雜，最佳治療方式仍存在爭議。本研究就NSCLC腦轉移各治療方法臨床應用的新進展進行以下綜述，以期為肺癌腦轉移患者選擇合理有效的治療方法提供理論基礎。

1 放射療法在NSCLC腦轉移中的應用

1.1 全腦放療（WBRT） WBRT 是NSCLC 多發腦轉移瘤患者的標準治療，可有效緩解臨床癥狀，提高局部腫瘤控制率，主要適用于高齡、體力狀態評分低、顱內多發病灶（病灶數≥3 個，直徑＜3 cm）、行立體定向放射外科（SRS）治療失敗后或腦轉移瘤術后行輔助治療。單純WBRT治療腦轉移患者的客觀緩解率（ORR）為60%，13 周神經系統癥狀緩解率在70%～80%，6 個月疾病控制率（DCR）達50%［4］。MULVENNA 等［5］將經證實為NSCLC 腦轉移且不適合SRS或手術切除的患者隨機分為地塞米松支持治療組和WBRT + 地塞米松治療組，將質量調整生命年（QALYs）作為主要研究終點，總生存時間（OS）為次要終點，亞組分析表明兩組間的QALYs 僅差4.7天（WBRT + 地塞米松組46.4 d，地塞米松組41.7 d），兩組OS、生活質量及類固醇的使用方面無統計學差異，提示NSCLC 腦轉移患者從WBRT 治療中生存獲益并不明顯。單純的WBRT 達不到腫瘤的根治劑量，因此有學者考慮其可與其他治療方法相結合來提高局部控制率，目前臨床中WBRT 的常見放療策略包括WBRT、手術+ WBRT、立體定向放療外科（SRS）+ WBRT 等。一項WBRT 聯合SRS 治療腦轉移瘤的臨床研究表明，與SRS 相比，WBRT + SRS可有效降低顱內腫瘤的復發率（46.8%vs76.4% ，P＜0.001），且腦部急癥搶救性事件的發生率更低［6］。WBRT 會損害患者的神經認知功能，主要表現為言語記憶力的下降，提示可能與顱內海馬結構的損傷有關。目前研究人員正在探索保護海馬區的WBRT，可以有效降低神經認知功能損害的風險，期待未來腦轉移患者能從這種治療方法中獲益。

1.2 SRS SRS可將高劑量的放射線準確定位至腦轉移病灶部位，而減少周圍正常組織的照射。與WBRT 相比，SRS 在保護神經認知功能方面具有顯著優勢，已逐漸成為腦轉移瘤治療的重要手段［7］。SRS 主要適用于1～4 個腦轉移灶、體積＜20 cm3、直徑＜3 cm、WBRT 后的挽救治療、腦轉移瘤術后的輔助治療［7］。SAHGAL等［8］的一項薈萃分析顯示，年齡是影響SRS 療效的重要因素。年齡＜50 歲的腦轉移患者行SRS 治療與SRS 聯合WBRT 相比有更低的死亡風險，年齡＞50 歲的患者，SRS 聯合WBRT 可降低腦轉移復發率，但對于OS無影響。一項多中心前瞻性研究納入1194 例腦轉移患者（轉移瘤數目在1～10 個），所有患者接受SRS 治療，結果顯示腦轉移瘤數目為5～10 個與轉移瘤數目為2～4 個患者的mOS 并無統計學差異（10.8 個月vs10.8 個月），表明SRS 的適應證可進一步擴大至5～10 個腦轉移灶。在多發腦轉移瘤患者中SRS可作為WBRT的替代選擇［9］。目前SRS 由于其定位精確且損傷較小的優點越來越受到臨床醫生的關注，隨著靶向藥物及免疫藥物的問世，SRS 的聯合治療模式還有待更多的探索，期待進一步擴大SRS的適應證，提高患者的長期生存獲益。

2 手術治療在NSCLC腦轉移中的應用

手術治療是孤立性或癥狀性腦轉移患者的標準治療方法，可以迅速減輕中樞神經系統（CNS）的癥狀，明確診斷及提高局部控制率。腦轉移瘤手術常適用于腫瘤數目1～3 個、最大直徑＞3 cm、腫瘤位置表淺、位于非重要功能區的病灶，并要綜合考慮腫瘤的病理類型及患者的全身狀況［7］。腦轉移瘤手術可延長患者的生存時間，但術后1年腫瘤復發率為50%～60%。因此，與單一的手術相比，手術聯合放療或者化療可以使患者獲得長期的無病生存。上世紀90年代，臨床研究發現手術切除腦轉移灶聯合WBRT 能降低NSCLC 腦轉移患者局部腫瘤復發率，mOS 較行單一WBRT 的患者更長［10］。近年，隨著神經外科技術的快速發展，手術聯合SRS 被證實可提高NSCLC 單發腦轉移病灶的局部控制率，并給患者帶來長期的生存獲益［11］。一項III 期臨床研究評估了腦轉移瘤術后行SRS 或WBRT 治療的療效，結果表明，兩組患者的OS 差異無統計學意義（12.2個月vs11.6個月，P=0.70），但接受SRS治療的患者認知功能減退發生率更低［12］。目前NSCLC 腦轉移手術術后是否需要輔助放療及放療方式的選擇依然存在很大爭議，在實際臨床應用中應綜合考慮，合理選擇。

3 化療在NSCLC腦轉移中的應用

化療是NSCLC 腦轉移患者重要的治療手段之一。傳統觀點認為，化療藥物難以通過血腦屏障（BBB），腦脊液中藥物濃度低，抗腫瘤療效不佳。目前越來越多的研究發現，腦轉移可破環BBB，化療藥物能一定比例進入腦脊液發揮抗腫瘤作用，尤其以鉑類藥物為主聯合第三代細胞毒類藥物可給NSCLC腦轉移患者帶來生存獲益［13］。

培美曲塞是非鱗NSCLC 患者一線治療和維持治療的重要藥物。研究表明，培美曲塞聯合順鉑一線治療無癥狀NSCLC 腦轉移患者，顱內反應率（IC RR）為41.9%，mOS和無進展生存時間（PFS）分別為7.4 個月和4.0 個月［14］。WBRT 后行培美曲塞聯合順鉑維持治療可提高NSCLC 腦轉移患者的顱內控制率，mPFS為13.6個月，mOS為19.1個月［15］。替莫唑胺是一種口服新型烷化劑，能有效透過血腦屏障，誘導DNA 甲基化起到抗腫瘤作用，臨床中常用于治療復發性、進展性腦轉移患者。研究表明，替莫唑胺序貫或同步WBRT 可提高腦轉移患者的局部控制率，為NSCLC腦轉移患者提供了新的治療手段［16］。

4 分子靶向治療在NSCLC腦轉移中的應用

NSCLC驅動基因主要包括表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶融合基因（ALK）、RET基因融合、ROS1 融合及其他少見基因。其中EGFR 基因最常見，約占NSCLC 患者的10%～30%，EGFR致病突變通常與19外顯缺失或21外顯子的L858R 突變有關。EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）由于脂溶性好，能一定比例地通過BBB，在NSCLC腦轉移患者中顯示出良好的抗腫瘤活性已成為EGFR陽性晚期NSCLC 患者的標準一線治療。

4.1 EGFR-TKIs 在NSCLC 腦轉移中的應用 第一代EGFR-TKIs 藥物主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等，其可逆性阻斷EGFR 受體。研究表明，接受第一代TKIs治療的晚期NSCLC患者，平均生存時間為33.1 個月，診斷為腦轉移或腦膜轉移后，平均生存時間僅5.5個月和5.1個月，與含鉑雙藥化療相比，可以獲得更長的PFS、更高的ORR 和DCR。吉非替尼在腦脊液中的濃度（0.9 nmol/L）不及血清藥物濃度（132 nmol/L）的1%，對顱內病灶控制不佳。厄洛替尼在腦脊液中的滲透率為2.77%，可在腦轉移病灶部位產生累積效應，因此，對于有腦轉移而一般狀態較差的患者厄洛替尼療效優于吉非替尼。有研究比較了厄洛替尼或吉非替尼治療初治EGFR 陽性NSCLC 腦轉移患者的預后，11 例患者給予厄洛替尼治療，52 例患者給予吉非替尼治療，結果顯示厄洛替尼在預防顱內進展和延長生存期方面療效優于吉非替尼［17］。埃克替尼與厄洛替尼的分子結構相似，其在腦脊液中的濃度高于厄洛替尼，有研究［18］證實，埃克替尼與WBRT ± 化療相比，可顯著提高NSCLC 腦轉移患者的顱內無進展生存時間（iPFS）（10.0 個月vs4.8 個月，P=0.014），療效優于WBRT，提示埃克替尼可作為EGFR陽性NSCLC腦轉移患者的一線治療。但該研究也存在一定的局限性，沒有考慮將埃克替尼與WBRT 兩種治療方式聯合起來，無法比較聯合治療與靶向或放療對于NSCLC腦轉移患者的療效。目前臨床中常用的二代TKIs 藥物包括阿法替尼、達可替尼等。與一代TKIs相比，二代TKIs 與受體有更高的親和力，可提高NSCLC腦轉移患者的PFS與OS。阿法替尼的CNS滲透率＜1%，CNS 濃度為0.46 ng/mL［19］。LUX-Lung 3（阿法替尼vs培美曲塞聯合順鉑）和LUX-Lung 6（阿法替尼vs吉西他濱聯合順鉑）兩項研究的亞組分析表明，阿法替尼能顯著提高腦轉移患者的PFS 和ORR［20］。LUX-Lung 7 研究［21］比較了阿法替尼和吉非替尼在NSCLC 患者中的療效性與安全性，平均隨訪27.3個月，結果提示盡管兩組患者的OS無統計學差異，但阿法替尼組的mPFS 較吉非替尼組更長（11.0 個月vs10.9 個月，P=0.017）。

接受一、二代EGFR-TKIs 治療的NSCLC 患者在治療9～14 個月后均會不可避免地發生耐藥突變或疾病進展，其中最常見為T790M 耐藥基因突變。第三代EGFR-TKIs 藥物奧西替尼是小分子TKIs，可抑制EGFR 敏感突變和T790M 耐藥突變。臨床前研究表明，奧西替尼顯示出比厄洛替尼或吉非替尼更好的CNS 滲透性，并且可以使腫瘤獲得持續性的消退。WU 等［22］比較了奧西替尼與培美曲塞鉑類二線治療T790M 陽性晚期NSCLC 患者CNS 的療效，結果顯示，與傳統的化療相比，奧西替尼可以顯著延長患者的PFS（8.5 個月vs4.2 個月），在CNS 中的療效，兩組患者的IC、ORR 分別為70% 和31%，iPFS 分別為11.7、5.6 個月（P=0.004），因此，T790M 陽性晚期NSCLC 腦轉移患者在奧西替尼治療中獲益顯著且耐受性可，奧西替尼可作為此類患者的優選治療方案。 SORIA 等［23］納 入 了556 例EGFR 陽 性 晚 期NSCLC患者，隨機分為奧西替尼組（80 mg/次/天）與標準EGFR-TKIs 組（吉非替尼250 mg/次或厄洛替尼150 mg/次，均1 次/d），結果顯示，與標準EGFRTKIs相比，奧西替尼可顯著延長患者的PFS（18.9個月vs10.2 個月，P＜0.001）；OS 數據尚不成熟；在腦轉移患者的亞組分析中，IC ORR 分別為91% 和68%，顱內疾病控制率（IC DCR）分別為95% 和89%，奧西替尼組在12 個月內CNS 進展發生率和3級及以上不良事件發生率更低（8%vs24%，34%vs45%），該研究確立了奧西替尼在EGFR 陽性晚期NSCLC 患者一線治療中的地位。盡管奧西替尼臨床療效顯著，但耐藥問題仍無法避免，針對耐藥靶點的新靶向藥物正在進一步研究中。

TKIs 靶向藥物治療后均會發生耐藥，于是有學者提出了大劑量“脈沖式”給藥方案，有研究納入了35 例EGFR 陽性肺腺癌腦轉移患者，給予患者每周2 d 厄洛替尼（1200 mg/d）脈沖給藥和連續5 d 低劑量厄洛替尼（50 mg/d）的聯合給藥方案，結果表明此種給藥方式可以延緩腦轉移患者CNS 的進展及顱內新病灶的出現，優于標準的厄洛替尼給藥方式（150 mg/d），其可能原因是“脈沖給藥”可提高靶向藥物在CNS 的滲透率，持續低劑量給藥可維持疾病的控制率。雖然該給藥方式在腦轉移的治療中取得了一定療效，但目前相關研究較少，“脈沖式給藥”是否安全，患者對靶向藥物引起的不良反應能否耐受，仍需更多大規模前瞻性臨床研究來進一步確定。目前對于TKIs 的聯合治療模式仍存在爭議。有研究表明TKIs 聯合放療可使NSCLC 腦轉移患者在iPFS和OS 中獲益，但也有研究認為僅在≥3 個腦轉移病灶的患者中，放療聯合TKIs 較單藥TKIs 有更好的iPFS，而對于腦轉移病灶＜3 個的患者這種獲益并不明顯。今后仍需更多關于EGFR-TKIs 與放療頭對頭比較及與其他治療方式聯合應用的最佳治療模式的臨床研究。

4.2 ALK-TKIs 在NSCLC 腦轉移中的應用 ALK融合基因突變發生在約5% 的NSCLC 患者中，ALK突變易出現腦轉移。目前臨床中常用的ALK-TKIs包括一代克唑替尼，二代阿來替尼、布加替尼、塞瑞替尼，三代勞拉替尼等。

克唑替尼在腦脊液中的濃度為0.616 ng/mL，腦脊液中的滲透率為0.26%，與標準化療藥物培美曲塞聯合鉑類相比，可顯著提高ALK 陽性腦轉移患者的DCR 和PFS，但大多數患者在接受克唑替尼治療1年左右會出現耐藥，最常見為出現CNS 進展。阿來替尼相對克唑替尼有更好的BBB 滲透性，能克服克唑替尼的耐藥問題。一項Ⅲ期臨床研究納入了初治的ALK 陽性晚期NSCLC 患者，接受克唑替尼或阿來替尼治療，結果表明無論是否有腦轉移，與克唑替尼相比，接受阿來替尼治療的患者具有更高的IC ORR 和PFS，且能顯著推遲CNS 的進展。CAMIDGE等［24］研究發現，在既往接受過克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC 患者中應用布加替尼后可顯著提高顱內反應率。有研究顯示，塞瑞替尼可使克唑替尼難治性ALK 陽性NSCLC 患者臨床獲益顯著，但由于其胃腸道不良反應發生率較高，該藥物的使用頻率不高。勞拉替尼是一種新型、高效、選擇性和腦滲透性的ALK 抑制劑，可抑制ALK、ROS1 和大多數ALK 耐藥突變，在CNS 的穿透率為20%～30%［23］。一項II期研究也表明，勞拉替尼在初治的ALK 陽性NSCLC患者、一代或二代ALK-TKIs治療失敗后的患者中均顯示出顯著療效［25］。因此，對于ALK 陽性NSCLC患者的一線或后續治療，勞拉替尼可能是一種有效的治療選擇。

5 抗血管生成治療在NSCLC腦轉移中的應用

肺癌腦轉移血管生成最主要的信號通路為VEGF 通路。貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆IgG 抗體，可與VEGF 結合，抑制腫瘤新生血管的生成。有研究評估了貝伐珠單抗聯合WBRT治療實體腫瘤（包括肺癌）腦轉移患者的療效性及安全性，結果顯示接受治療的19例腦轉移患者，均未見劑量限制性毒性發生，治療后3個月，患者中有10例獲得緩解，1 例獲得完全緩解，表明貝伐珠單抗治療實體腫瘤腦轉移患者療效安全，不良反應可耐受［26］。此外，貝伐珠單抗對放射性腦壞死和腦水腫也有一定的療效，與放療聯合時，兩者具有協同作用，可以提高局部腫瘤控制率。因此，貝伐珠單抗對于NSCLC腦轉移是一種有前途的治療選擇。

6 免疫治療在NSCLC腦轉移中的應用

免疫檢查點抑制劑（ICIs）是近年腫瘤學領域最重要的突破，為晚期NSCLC 患者尤其是驅動基因陰性的肺癌患者提供了一種全新的治療策略。目前臨床上已經獲批用于肺癌腦轉移的ICIs 藥物包括：抗PD-1 藥物納武單抗和帕博利珠單抗以及抗PD-L1藥物阿特珠單抗。初步研究顯示，抗PD-（L）1 單藥治療在NSCLC 腦轉移患者中的顱內反應率為20%～30%，其作為單藥或與化療聯合已成為晚期NSCLC 患者標準的一線治療方案。一項III 期臨床研究［27］評估了帕博利珠單抗聯合標準化療（培美曲塞鉑類）治療NSCLC 患者的療效，在腦轉移患者的亞組中，與安慰劑聯合化療相比，帕博利珠單抗組可顯著延長腦轉移患者的PFS（9.0 個月vs4.9 個月）和OS（22.0個月vs10.7個月）。美國國家綜合癌癥網絡（ASCO）指南已經推薦，帕博利珠單抗用于PDL1 陽性（≥50%）NSCLC 的一線治療或在應用含鉑化療期間或之后疾病進展的二線治療［28］。納武單抗治療肺癌腦轉移的療效與帕博利珠單抗相似，一項納武單抗二線治療晚期NSCLC 患者中，腦轉移的亞組薈萃分析共納入88例腦轉移患者，結果發現納武單抗組與化療組的OS 分別為8.4 個月和6.2 個月；3 個月（7%vs12%）和6 個月（13%vs17%）顱內新發病灶發生率均較化療組降低，表明納武單抗不僅能延緩腦轉移患者顱內新病灶的發生，且具有生存獲益優勢［29］。GADGEEL 等［30］共納入850 例既往接受過治療的晚期NSCLC 患者，在腦轉移患者的亞組分析中阿特珠單抗組和多西他賽組分別納入61例和62例患者，研究表明阿特珠單抗對顱內新發病灶有一定的預防作用，盡管阿特珠單抗組的mOS 比多西他賽長（16.0 個月vs11.9 個月），但兩組患者的mOS 尚未達到統計學差異。目前FDA 批準，阿特珠單抗用于既往接受化療或靶向治療失敗的NSCLC 腦轉移患者，而不受患者病理類型和PD-L1表達的影響。近年免疫治療在抗腫瘤治療中顯示出較好的臨床療效，但有關PD-（L）1 抑制劑治療NSCLC 腦轉移的臨床數據仍然非常有限，大部分有癥狀的腦轉移患者被排除在臨床研究外，只有少數無癥狀或穩定的腦轉移患者經過嚴格篩選才可入組，期待未來開展更多針對NSCLC 腦轉移患者的大樣本、前瞻性隨機對照研究。

綜上所述，對于控制NSCLC 腦轉移顱內病灶患者首選的方法是手術和放療，但易引起顱內腫瘤的復發。對于驅動基因陽性的腦轉移患者，靶向治療可以取得較好的療效，但如何預防靶向耐藥是需要進一步探討的問題。對于驅動基因陰性的腦轉移患者，化療總體療效有限，免疫治療的出現帶來了新希望，但免疫治療獲益人群的篩選、治療時機與聯合治療模式等還需更多的臨床研究與數據支持。NSCLC腦轉移的治療方法各有利弊，實際臨床工作中應當合理優化各種治療手段，針對不同的患者制定個體化治療方案，優先保留患者的神經認知功能，提高顱內病灶控制率，使患者能最大的生存獲益。