右美托咪定聯(lián)合納布啡靜脈自控鎮(zhèn)痛在單胎足月妊娠初產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后的應(yīng)用效果

閆龍劍，李春偉，姚瑩瑩，王冠男，馬興對(duì)，戴必照，王德領(lǐng)，李北平

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院麻醉科，江蘇 徐州 221116

術(shù)后疼痛可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，急 性疼痛控制不佳可導(dǎo)致外周和中樞敏化，進(jìn)一步發(fā)展成術(shù)后慢性疼痛，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。研究表明，剖宮產(chǎn)患者術(shù)后疼痛還可能增加產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁風(fēng)險(xiǎn)［1］，因此良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛至關(guān)重要。與傳統(tǒng)阿片受體激動(dòng)劑相比，納布啡主要激動(dòng)κ受體，對(duì)內(nèi)臟痛具有更好的鎮(zhèn)痛效果，對(duì)μ 受體具有部分拮抗作用，因此在呼吸抑制、惡心嘔吐等方面的不良作用小于純?chǔ)?受體激動(dòng)劑，這些有益作用使其在產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。然而納布啡鎮(zhèn)痛具有封頂效應(yīng)［2］，單純依靠大劑量納布啡鎮(zhèn)痛會(huì)增加其頭暈、惡心等不良作用，同時(shí)其不具備抗炎作用，不能有效控制術(shù)后炎性痛。右美托咪定是選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗焦慮、抑制應(yīng)激反應(yīng)等多種效用，與納布啡聯(lián)合應(yīng)用不僅可以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，還可以減輕納布啡的不良反應(yīng)［3］。目前關(guān)于兩藥聯(lián)合應(yīng)用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的研究較少，且研究結(jié)論不統(tǒng)一。我們觀察了右美托咪定、納布啡兩藥聯(lián)合應(yīng)用于單胎足月妊娠產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果、母體的恢復(fù)情況以及母乳喂養(yǎng)情況，以明確兩藥聯(lián)用的臨床效果是否優(yōu)于單用納布啡。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021年1—7月擬在腰麻下行子宮下段剖宮產(chǎn)的單胎足月妊娠初產(chǎn)婦120 例，ASA 分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡20～35 歲，重要臟器功能無(wú)明顯異常，無(wú)腰麻禁忌，妊娠期檢查無(wú)明顯異常。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為右美托咪定聯(lián)合納布啡組（D 組）和納布啡組（C 組），每組60 例。D 組年齡（27.03 ± 3.20）歲，身高（163.53 ± 4.69）cm，體質(zhì)量（74.59 ± 5.01）kg，手術(shù)時(shí)間（36.54 ± 4.94）min，孕周（40.02 ± 1.19）周，ASA 分級(jí)Ⅰ級(jí)41 例、Ⅱ級(jí)19 例。C 組年齡（26.47 ± 3.08）歲，身高（162.90 ±3.23）cm，體 質(zhì) 量（72.52 ± 6.95）kg，手 術(shù) 時(shí) 間（37.14 ± 3.43）min，孕周（39.82 ± 1.46）周，ASA 分級(jí)Ⅰ級(jí)38例、Ⅱ級(jí)22例。兩組產(chǎn)婦年齡、身高、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間、孕周、ASA 分級(jí)等基線資料具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與受試者簽署知情同意書。

1.2 右美托咪定、納布啡靜脈自控鎮(zhèn)痛方法 患者入手術(shù)室后監(jiān)測(cè)指脈氧、無(wú)創(chuàng)袖帶壓、心電圖，建立靜脈通路后滴注乳酸林格液500 mL，協(xié)助患者左側(cè)臥位，常規(guī)消毒鋪巾，于腰2到腰3間隙刺入腰麻針，見(jiàn)腦脊液后予0.5% 布比卡因1.5 mL注入蛛網(wǎng)膜下腔，穿刺結(jié)束后囑患者平臥，面罩吸氧5 L/min，調(diào)控麻醉平面在胸4至胸6之間，當(dāng)血壓下降大于基礎(chǔ)值30% 時(shí)靜脈注射麻黃堿3～6 mg，麻醉效果滿意后囑產(chǎn)科醫(yī)生開(kāi)始行剖宮產(chǎn)手術(shù)。兩組均于手術(shù)結(jié)束后行靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）。D組PCIA 配制方法：右美托咪定4 μg/kg + 納布啡2 mg/kg，C 組：納布啡2 mg/kg。 兩組均用0.9% 氯化鈉注射液配至100 mL，背景劑量2 mL/h，自控劑量0.5 mL/次，鎖定時(shí)間15 min。

1.3 鎮(zhèn)痛效果指標(biāo)的觀察 ①術(shù)后疼痛評(píng)分：記錄產(chǎn)婦術(shù)后6、12、24、48 h 靜息及活動(dòng)時(shí)的VAS 評(píng)分（0 分表示無(wú)痛，10 分代表難以忍受的最劇烈疼痛，小于4 分為輕度疼痛，5～7 分為中度疼痛，大于7 分為重度疼痛）。②術(shù)后焦慮和鎮(zhèn)靜評(píng)分：記錄術(shù)后6、12、24、48 h 的SAS 評(píng)分以及Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分。

1.4 產(chǎn)婦術(shù)后血清應(yīng)激激素及泌乳素檢測(cè) 采用ELISA 法檢測(cè)。術(shù)后1、2、3 d，抽取靜脈血檢測(cè)血清IL-6 及皮質(zhì)醇濃度；分別于術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d抽取產(chǎn)婦外周靜脈血檢測(cè)泌乳素水平（為避免時(shí)間因素對(duì)激素測(cè)定的影響，選擇在上午10點(diǎn)采集患者血液標(biāo)本）。

1.5 母乳喂養(yǎng)情況 記錄首次泌乳時(shí)間（產(chǎn)婦第一次感覺(jué)漲奶/下奶，即手指擠壓乳汁緩緩流出時(shí)距離新生兒出生時(shí)間），術(shù)后24、48 h 產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)自我效能感量表得分，48 h 內(nèi)添奶次數(shù)（添奶指征：產(chǎn)科醫(yī)生判斷新生兒不能足量進(jìn)食時(shí)予添加奶粉喂養(yǎng)）。

1.6 不良反應(yīng) 記錄術(shù)后頭暈、惡心嘔吐、心動(dòng)過(guò)緩（HR＜55 次/min）、低血壓（SBP＜90 mmHg）的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。經(jīng)Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1～Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后VAS 評(píng)分、SAS 評(píng)分、Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分比較 術(shù)后12、24、48 h，D 組靜息VAS 評(píng)分低于C 組（P＜0.05），術(shù)后各時(shí)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)VAS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后24、48 h，D 組SAS 評(píng)分低于C組（P＜0.05）；術(shù)后12、24、48 h，D組Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分高于C 組（P＜0.05）。兩組術(shù)后VAS 評(píng)分、SAS評(píng)分、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分見(jiàn)表1。

表1 兩組術(shù)后不同時(shí)間VAS評(píng)分、SAS評(píng)分、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組術(shù)后不同時(shí)間VAS評(píng)分、SAS評(píng)分、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較（分，±s）

注：與C組比較，aP＜0.05。

組別D組術(shù)后6 h術(shù)后12 h術(shù)后24 h術(shù)后48 h C組術(shù)后6 h術(shù)后12 h術(shù)后24 h術(shù)后48 h n 6060 VAS疼痛評(píng)分靜息3.8 ± 0.33.0 ± 0.2a 3.3 ± 0.4a 2.5 ± 0.4a 4.7 ± 0.34.4 ± 0.44.0 ± 0.23.1 ± 0.3運(yùn)動(dòng)6.2 ± 0.56.0 ± 0.54.3 ± 0.33.8 ± 0.56.6 ± 0.46.4 ± 0.35.0 ± 0.44.3 ± 0.4 SAS焦慮評(píng)分43.3±5.442.2 ± 4.034.4 ± 4.1a 33.6 ± 2.6a 44.1 ± 4.650.0 ± 3.853.9 ± 3.946.8 ± 3.3 Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分1.9 ± 0.32.8 ± 0.3a 3.0 ± 0.2a 3.3 ± 0.4a 1.8 ± 0.21.4 ± 0.42.1 ± 0.32.3 ± 0.3

2.2 兩組術(shù)后血清IL-6、皮質(zhì)醇及泌乳素水平比較 術(shù)后1、2、3 d，D 組IL-6 及皮質(zhì)醇水平低于C 組（P均＜0.05）。D組術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d泌乳素水平 分 別 為（227.6 ± 31.1）、（313.2 ± 24.7）、（388.1 ± 21.1）pg/mL，C 組分別為（212.3 ± 24.5）、（247.7 ± 28.5）、（261.8 ± 23.8）pg/mL。術(shù)后1 d、3 d，D 組泌乳素水平高于C 組（P＜0.05），兩組術(shù)后1、2、3 d時(shí)血清IL-6、皮質(zhì)醇水平詳見(jiàn)表2。

表2 兩組術(shù)后1、2、3 d時(shí)血清IL-6、皮質(zhì)醇水平比較（±s）

表2 兩組術(shù)后1、2、3 d時(shí)血清IL-6、皮質(zhì)醇水平比較（±s）

注：與C組同時(shí)間比較，aP＜0.05。

組別D組術(shù)后1 d術(shù)后2 d術(shù)后3 d C組術(shù)后1 d術(shù)后2 d術(shù)后3 d n 6060 IL-6（pg/mL）19.3 ± 2.7a 15.3 ± 2.5a 14.5 ± 1.9a 42.4 ± 2.434.2 ± 3.233.1 ± 2.3皮質(zhì)醇（ng/mL）321 ± 29a 229 ± 25a 177 ± 35a 435 ± 36331 ± 32246 ± 29

2.3 兩組母乳喂養(yǎng)情況比較 D、C 組產(chǎn)婦術(shù)后首次泌乳時(shí)間分別為23（21～39）、47（32～53）h，D 組早于C 組（P＜0.05）。術(shù)后24、48 h，D 組母乳喂養(yǎng)自我效能感量表得分分別為（112.9 ± 10.0）、（189.2 ±12.3）分，C 組分別為（92.9 ± 11.3）、（124.2 ± 10.8）分，術(shù)后48 h，D 組高于C 組（P＜0.05）。術(shù)后48 h內(nèi)，D、C 組添奶次數(shù)分別為9（3～12）次和11（2～15）次，兩組比較，P＞0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 D 組發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩1 例、惡心嘔吐3 例，C 組發(fā)生惡心嘔吐7 例；D、C 組總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.7%、11.7%，兩組比較，P＞0.05。兩組均無(wú)過(guò)度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制和低血壓出現(xiàn)。

3 討論

剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛在術(shù)后48 h 內(nèi)最為劇烈，嚴(yán)重影響產(chǎn)婦生理和心理功能，妨礙母嬰交流，而且對(duì)惡露排出及泌乳也有不利影響，延遲產(chǎn)后恢復(fù)［4］，因此有必要積極應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物控制剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛。納布啡是一種阿片受體激動(dòng)－拮抗劑（κ 受體激動(dòng)、μ 受體拮抗），其起效迅速，激活脊髓和脊髓上水平κ 受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用［5-6］。研究表明，納布啡治療劑量在乳汁中的濃度極低，幾乎不會(huì)對(duì)新生兒產(chǎn)生影響［7］，可安全用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛，同時(shí)其鎮(zhèn)靜作用能夠降低患者緊張焦慮情緒［8］。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過(guò)激活藍(lán)斑核α2腎上腺素能受體及激動(dòng)內(nèi)源性促睡眠通路發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，不產(chǎn)生明顯的呼吸抑制，可激動(dòng)脊髓背角α2受體，超極化細(xì)胞膜進(jìn)而抑制疼痛信號(hào)向大腦傳遞［9］，同時(shí)還有止涎、利尿、降低術(shù)后譫妄等作用［10-11］，右美托咪定分子量較大，蛋白結(jié)合率高，pH 5～7，這些理化性質(zhì)決定了其從血漿轉(zhuǎn)移至乳汁中的量非常少，即使有少量從乳汁中分泌，其對(duì)新生兒影響也較小［12］，因此本研究將兩藥應(yīng)用于產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛是相對(duì)安全的。

研究表明，納布啡聯(lián)合右美托咪定用于納布啡術(shù)后鎮(zhèn)痛可以減少納布啡使用量，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)減少其不良反應(yīng)，降低產(chǎn)婦術(shù)后疲勞感，促進(jìn)產(chǎn)后恢復(fù)［3，13］。本研究觀察到，D 組術(shù)后靜息VAS評(píng)分低于對(duì)照組，是由于右美托咪定可以提高產(chǎn)婦疼痛閾值以及對(duì)疼痛的耐受閾值［14］，而且其輕度鎮(zhèn)靜作用還可能降低產(chǎn)婦對(duì)疼痛的感知能力［15］，與納布啡聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用。但兩組術(shù)后運(yùn)動(dòng)痛評(píng)分沒(méi)有差異，且在術(shù)后12 h 內(nèi)疼痛強(qiáng)度為中度疼痛，表明單用兩藥不能很好控制術(shù)后運(yùn)動(dòng)痛，有必要與純?chǔ)?受體激動(dòng)劑聯(lián)用。D 組產(chǎn)婦術(shù)后心理狀態(tài)均較為平靜，產(chǎn)婦SAS 評(píng)分低于C 組，這與右美托咪定具有特殊的抗交感、鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用有關(guān)。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，D 組術(shù)后血清IL-6 及皮質(zhì)醇濃度低于C 組，說(shuō)明右美托咪定聯(lián)合納布啡對(duì)術(shù)后炎癥反應(yīng)及應(yīng)激的控制要優(yōu)于單用納布啡，這可能與右美托咪定具有獨(dú)特的抗炎抗應(yīng)激作用有關(guān)［16］，表明積極控制術(shù)后過(guò)度炎癥以及應(yīng)激反應(yīng)有利于產(chǎn)婦術(shù)后恢復(fù)。

母乳是新生兒最佳的天然食品，母體乳汁分泌受到手術(shù)創(chuàng)傷、疼痛應(yīng)激、孕婦心理壓力、緊張焦慮、泌乳素分泌、嬰兒吸吮等多種因素影響［17-18］。泌乳素是由垂體前葉分泌的一種多肽類激素，產(chǎn)婦血清中泌乳素水平的高低不僅影響產(chǎn)婦泌乳始動(dòng)時(shí)間，對(duì)乳汁持續(xù)分泌也起到至關(guān)重要的作用。手術(shù)創(chuàng)傷可激發(fā)患者產(chǎn)生嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致胰高血糖素、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素等應(yīng)激激素增多，同時(shí)產(chǎn)婦術(shù)后疼痛以及焦慮情緒引起機(jī)體產(chǎn)生一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，影響泌乳素分泌［19］，而有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛可以提高產(chǎn)婦血清泌乳素濃度，促進(jìn)泌乳［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，D組產(chǎn)婦術(shù)后3 d內(nèi)泌乳素水平高于對(duì)照組，首次泌乳時(shí)間更早，這與D 組術(shù)后疼痛及應(yīng)激反應(yīng)有效控制有關(guān)，右美托咪定本身不會(huì)對(duì)正常產(chǎn)婦的泌乳素合成產(chǎn)生影響，但其具有的鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用有助于產(chǎn)婦獲得良好的生理狀態(tài)，削弱其他抑制泌乳因素的影響。母乳喂養(yǎng)自我效能感量表用來(lái)評(píng)估母親的喂養(yǎng)信心，量表得分與產(chǎn)婦的自我認(rèn)知能力正相關(guān)，與產(chǎn)婦情緒和感知壓力負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，D 組產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)自我效能感量表得分高于C 組，表明D組產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)信心更足，這都與術(shù)后良好的疼痛以及應(yīng)激反應(yīng)控制密不可分。

綜上所述，應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合納布啡術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛不僅能對(duì)產(chǎn)婦術(shù)后疼痛起到良好的控制作用，而且有利于減輕術(shù)后炎癥以及應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)產(chǎn)婦恢復(fù)，同時(shí)有利于產(chǎn)婦術(shù)后母乳喂養(yǎng)。由于研究條件所限，本研究未檢測(cè)母乳及新生兒血中藥物濃度，同時(shí)觀察時(shí)間較短，應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合納布啡術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛對(duì)產(chǎn)婦出院后的恢復(fù)及母乳喂養(yǎng)情況有待進(jìn)一步研究。