成人顱內(nèi)結核抗結核治療過程中矛盾反應的診斷及處理

趙燕燕，李雨欣，姜有珠，呂盛銀，徐德友，李冠宇，王緯

1 南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科；2 南京中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院

結核病是由結核桿菌感染引起的慢性傳染病，可侵入人體全身各器官。而顱內(nèi)結核主要多由肺部結核分枝桿菌經(jīng)血流播散至腦膜和腦實質(zhì)，是一種嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核病。在中國，結核病患者中約1% 會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核病，顱內(nèi)結核占所有結核病相關死因的1.5%～3.2%［1］。經(jīng)抗結核治療后，部分結核病的患者病情仍有可能會惡化，這種現(xiàn)象被稱為矛盾反應［2］。據(jù)報道有6%～30%［3］的顱內(nèi)結核患者抗結核治療中可發(fā)生矛盾反應，甚至可高達50% 以上［4-5］，主要表現(xiàn)為抗結核治療后好轉(zhuǎn)的患者再發(fā)原有結核病變惡化和（或）出現(xiàn)新病變，癥狀和體征會反常性惡化，從而導致病死率和致殘率增加。在臨床中，我們對顱內(nèi)結核患者抗結核治療中出現(xiàn)矛盾反應的表現(xiàn)缺乏足夠的認識并且低估了它的發(fā)生率，同時矛盾反應治療方案尚無統(tǒng)一標準。我們觀察了11例人類免疫缺陷病毒（HIV）陰性的非耐藥性顱內(nèi)結核抗結核治療過程中出現(xiàn)矛盾反應的時間、臨床表現(xiàn)、腦脊液及頭顱MRI 的動態(tài)變化，總結其有效的診斷及治療方法，以進一步提高臨床醫(yī)師對顱內(nèi)結核患者抗結核治療過程中矛盾反應的診斷及治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年3月—2020年11月從南京市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床確診的顱內(nèi)結核患者56 例，患者年齡16～87（50.11 ± 19.08）歲，男31 例，年齡（41.10 ± 20.82）歲；女25 例，年齡（61.28 ±7.23）歲。男∶女=1.2∶1。納入標準：本組患者的臨床診斷均符合顱內(nèi)結核“臨床診療指南”及文獻的診斷標準［6-8］。參照結核相關免疫重建炎癥綜合征（IRIS），矛盾反應診斷如下［4，9］：抗結核治療一段時間后結核相關臨床表現(xiàn)和（或）影像學表現(xiàn)有所改善；抗結核治療至少1 個月后原發(fā)部位或新部位的結核病的臨床表現(xiàn)和（或）影像學表現(xiàn)出現(xiàn)矛盾惡化；排除影響抗結核藥物療效的情況，如抗結核藥物的不良反應、藥物吸收不佳和（或）依從性差等；矛盾反應無法用其他原因解釋。56 例患者抗結核治療后出現(xiàn)矛盾反應的患者為11 例，男6 例、女5 例，年齡16～67（48.09 ± 18.43）歲。根據(jù)英國感染學會指南和中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核病的診療指南［10-12］。56例入選患者均采用標準化HRZE抗結核治療方案：異煙肼（H）0.6～0.9 g/d、利福平（R）0.45～0.60 g/d（體質(zhì)量＜50 kg，0.45 g/d，體質(zhì)量≥50 kg，0.60 g/d）、吡嗪酰胺（Z）1.5 g/d、乙胺丁醇（E）0.75 g/d + 潑尼松60 mg/d，3～4周后逐漸減量至停藥。

1.2 分析方法 回顧性分析11 例成人顱內(nèi)結核出現(xiàn)矛盾反應的時間、以及入院時和出現(xiàn)矛盾反應時的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查結果、影像學特點、治療方案。

2 結果

2.1 顱內(nèi)結核抗結核治療中出現(xiàn)矛盾反應的時間及臨床表現(xiàn) 患者出現(xiàn)矛盾反應的時間：治療1～2個月有4 例（36%），2～3 個月有3 例（27%），3～4 個月有2例（18%），9個月1例。

11 例患者入院時與出現(xiàn)矛盾反應時臨床表現(xiàn)：11 例患者顱內(nèi)結核入院時臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)發(fā)熱和（或）頭痛的患者有8 例（72%），其中伴意識障礙者4例（50%）；單純意識障礙起病者2 例（18%）；反應遲鈍者1 例（9%）。出現(xiàn)矛盾反應時臨床表現(xiàn)：發(fā)熱和（或）頭痛5例（45%），反應遲鈍3例（27%），偏癱1例（9%），肢體抽搐1例（9%），頭暈、言語含糊伴視物重影1例（9%）。

2.2 顱內(nèi)結核抗結核治療中出現(xiàn)矛盾反應患者的腦脊液檢查結果 11 例患者入院時腦脊液檢查結果：腦脊液常規(guī)和生化異常者10 例（91%），腦脊液蛋白升高10 例（91%），其中腦脊液蛋白≥1 g/L者8 例（80%）、腦脊液葡萄糖降低者9 例（82%）、腦脊液氯化物降低者10 例（91%）、顱內(nèi)壓＞180 mmH2O 者7 例（64%）。出現(xiàn)矛盾反應時腦脊液檢查結果：腦脊液常規(guī)和生化再次異常7 例（64%），其中腦脊液白細胞較前升高者3 例（27%）、蛋白較前升高者6 例（55%）、葡萄糖降低者3 例（27%）、氯化物降低者4 例（36%）、顱內(nèi)壓＞180 mmH2O 者3 例（27%）。

2.3 顱內(nèi)結核抗結核治療中出現(xiàn)矛盾反應患者的影像學檢查結果 11 例顱內(nèi)結核入院時影像學檢查結果：腦膜結核4 例（36%），腦實質(zhì)結核1 例（9%），混合型腦結核6 例（55%）。發(fā)生矛盾反應時腦膜結核為2 例，腦實質(zhì)結核2 例（見圖1），混合型腦結核1 例（見圖2），出現(xiàn)新發(fā)急性腦梗死病灶4 例（36%），新發(fā)腦積水1例，無變化者1例。

圖1 1例顱內(nèi)結核患者抗結核治療中出現(xiàn)矛盾反應前后及服藥2個月后核磁共振圖像

圖2 1例顱內(nèi)結核患者抗結核治療中出現(xiàn)矛盾反應前后及服藥2個月后核磁共振圖像

2.4 顱內(nèi)結核抗結核治療中出現(xiàn)矛盾反應患者的治療及效果 10 例患者采用HRZE 抗結核藥物（異煙肼0.6～0.9 g/d、利福平0.45～0.60 g/d、吡嗪酰胺1.5 g/d、乙胺丁醇0.75 g/d）基礎上加用潑尼松60 mg/d + 左氧氟沙星0.5 g/d + 利奈唑胺0.6～1.2 g/d 繼續(xù)治療1 個月，其中1 例重癥結核患者同時聯(lián)合鞘內(nèi)注射（異煙肼100 mg + 地塞米松5 mg 鞘內(nèi)注射，每周2 次）治療；同時合并急性腦梗死的患者給予加用阿司匹林100 mg/d 抗血小板聚集；大腦中動脈狹窄患者給予加用潑尼松抗血管炎治療；1例合并靜脈竇血栓形成的患者給予急性期低分子肝素4000 IU皮下注射，2次/天，穩(wěn)定期換用達吡加群酯110 mg 口服，2次/天，療程6個月。1例顱內(nèi)結核合并矛盾反應患者，出現(xiàn)再發(fā)頭痛合并腦脊液異常改變，但頭顱MRI無明顯加重，故HRZE 治療方案不變，延長HRZE強化療程1個月。

9 例患者病情及影像學均得到緩解，1 例腦積水患者經(jīng)藥物強化治療及鞘內(nèi)注射效果改善不明顯，最終經(jīng)側(cè)腦室—腹腔引流手術后腦積水及臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)。1例患者因突發(fā)急性心衰而死亡。

3 討論

結核病中的矛盾反應通常是在抗結核治療過程中，既有臨床癥狀的加重和（或）影像學進展，也可以是出現(xiàn)新發(fā)病變。發(fā)病機制主要是宿主對結核桿菌產(chǎn)生的過度炎性反應或超敏反應。本研究中56 例顱內(nèi)結核治療過程中出現(xiàn)矛盾反應11例，矛盾反應發(fā)生率在19%，與文獻報道［3］的矛盾反應發(fā)生率在6%～30% 相符合。說明矛盾反應的發(fā)生率較高，及早識別、積極干預顱內(nèi)結核治療過程中出現(xiàn)的矛盾反應，可以降低患者的病死率和致殘率。

在眾多結核相關矛盾反應研究中，抗結核治療后發(fā)生矛盾反應的時間仍未統(tǒng)一［5，13-14］，2 周到3年不等，在有效抗結核藥物治療后1 個月內(nèi)發(fā)生臨床和影像學改變及腦脊液改變十分常見，但不一定提示矛盾反應［15］。根據(jù)CARVALHO 等［16］的研究，我們將矛盾反應發(fā)生時間確定在1 個月后，結果顯示顱內(nèi)結核患者抗結核治療過程中出現(xiàn)矛盾反應的時間從1 個月到9 個月不等，主要集中在1～2 個月內(nèi)。矛盾反應發(fā)生與早期給予有效抗結核治療后大量結核分枝桿菌釋放導致超敏反應有關。

結核相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)矛盾反應表現(xiàn)多為發(fā)熱、頭痛、精神障礙、癲癇發(fā)作、顱神經(jīng)麻痹及顱內(nèi)結核瘤、腦積水等相關癥狀［17-19］。矛盾反應是否引起臨床表現(xiàn)與顱內(nèi)病灶的大小、結核瘤和滲出液的解剖位置有關，本研究中的顱內(nèi)結核患者抗結核治療中出現(xiàn)矛盾反應的臨床表現(xiàn)有再發(fā)發(fā)熱和（或）頭痛5 例（45%），反應遲鈍3 例（27%），出現(xiàn)肢體無力、肢體抽搐1例及頭暈、言語含糊伴視物重影的患者各1例（9%），發(fā)生矛盾反應時患者的臨床表現(xiàn)比入院時更加復雜多樣化，除了相同的發(fā)熱、頭痛、抽搐表現(xiàn)外，還出現(xiàn)了反應遲鈍、肢體無力、頭暈、言語含糊及視物重影等臨床表現(xiàn)。

11 例顱內(nèi)結核治療過程中出現(xiàn)矛盾反應患者的腦脊液矛盾發(fā)生率為64%，腦脊液變化以蛋白升高為主，與ANURAG 等［20］和SHARON 等［5］報道相一致，這與矛盾反應出現(xiàn)時大量結核分枝桿菌破壞導致血腦屏障通透性增高、炎性分泌物黏連、蛛網(wǎng)膜顆粒吸收減少、循環(huán)阻塞等有關。其次為腦脊液細胞數(shù)升高和糖水平降低。

顱內(nèi)結核抗結核治療中出現(xiàn)矛盾反應患者影像學檢查結果顯示，11 例患者中影像學矛盾反應發(fā)生率為91%，說明影像學矛盾反應發(fā)生率明顯高于我們的認知，提示在臨床工作中仍需重視影像學的定期復查。本研究中發(fā)現(xiàn)5 例（45%）顱內(nèi)結核病灶增大或新發(fā)，主要原因是抗結核藥物有效治療后釋放大量結核蛋白和胞壁產(chǎn)物，引發(fā)超敏反應及炎性反應，從而造成原本不活躍的結核病灶擴大。

本研究中顱內(nèi)結核患者抗結核治療中出現(xiàn)矛盾反應時新增腦膜結核病灶和腦實質(zhì)結核病灶均有2例，多于混合型結核患者。由于本研究樣本太少，無法區(qū)分矛盾反應時結核病灶更易侵犯的部位，以往研究中也未作相關顱內(nèi)結核分型，需增大樣本分析來進一步明確。急性腦梗死是神經(jīng)影像學矛盾反應中第二常見的表現(xiàn)，其發(fā)生可能與結核導致的血管炎有關。本研究中急性腦梗死的發(fā)生率為36%（4例），大腦中動脈區(qū)梗死明顯多于后循環(huán)腦梗死，高于ANURAG 等［19］報道的3% 和SHARON 等［5］報道的29%。其原因可能與本研究樣本量小有關。全腦血管造影僅發(fā)現(xiàn)1 例血管炎導致的大腦中動脈M2 段狹窄，其余未見明顯血管炎或血管痙攣，考慮與病程中未復查血管造影有關。

目前顱內(nèi)結核患者抗結核治療中出現(xiàn)矛盾反應的治療方案缺乏統(tǒng)一且有效的標準，有報道指出可以適當延長抗結核療程［21］或加用類固醇皮質(zhì)激素及二線抗結核藥物［22-23］。矛盾反應的發(fā)病機制［24-25］主要考慮為宿主對結核桿菌產(chǎn)生的過度的炎性反應，糖皮質(zhì)激素可以有效改善矛盾反應，但考慮到長期應用大劑量的糖皮質(zhì)激素可使不良反應增加。本研究中有10例患者中給予潑尼松60 mg/d + 喹諾酮類抗生素+ 噁唑烷酮類抗生素以及重癥患者鞘內(nèi)注射異煙肼+ 地塞米松治療，取得較好療效，以上方案均可以快速透過血腦屏障，減輕腦膜炎癥滲出，促進炎癥吸收以及防止組織黏連，從而降低病死率及減少后遺癥。1 例腦積水最終經(jīng)側(cè)腦室—腹腔引流術也取得良好的治療效果。以上治療經(jīng)驗提示結核病抗結核治療中出現(xiàn)的矛盾反應經(jīng)及早診斷、強化抗結核藥物（包含鞘內(nèi)注射治療）治療后總體治療效果佳。本研究因樣本量少而無法區(qū)分矛盾反應時加用類皮質(zhì)激素和二線抗結核藥物哪種方案更佳，故未來可增大樣本量來進一步研究。

綜上所述，當顱內(nèi)結核患者在抗結核治療1 個月以上，無明顯藥物不良作用、依從性差或拒服藥等情況下再發(fā)頭痛或發(fā)熱及其他神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)、腦脊液指標再次升高、頭顱影像學發(fā)現(xiàn)新發(fā)結核病灶或腦梗死、腦積水等，均支持矛盾反應的發(fā)生。故了解矛盾反應的發(fā)生時間、臨床特點、實驗室檢查和影像學特點，提高對矛盾反應的認識，早期診斷及積極給予足量抗結核藥物+ 激素+ 鞘內(nèi)注射治療，可以明顯降低患者的病死率和致殘率。但本研究樣本量小且為單中心、回顧性研究，仍有待進一步進行多中心、大樣本研究驗證。