紅細胞分布寬度對肝泡型包蟲病術后預測價值分析

何 橋，原文聰，樊海寧，任 賓

(1.青海大學附屬醫院肝膽胰外科，青海 西寧 810001；2.青海省包蟲病研究重點實驗室，青海 西寧 810001)

肝泡型棘球蚴病(hepatic alveolar echinococcosis，HAE)由多房棘球絳蟲導致的一種人畜共患寄生蟲病，是全球的重要公共衛生問題[1]。HAE多發于肝臟，具有類似腫瘤生長的侵襲特性，可通過入侵、破壞組織轉移至肺、腦、其他器官，預后較差[2]，未經治療的HAE患者多在診斷10～15年后死亡[3]。目前手術切除聯合阿苯達唑藥物治療是治療的HAE的首選療法[4,5]，但HAE早期無明顯癥狀、發病緩慢，部分患者無法及時接受有效治療，發展至晚期無法通過根治性手術獲益，不得不進行肝移植術[3]。因此，探究影響HAE患者預后的相關指標尤為重要。近年來研究發現HAE呈腫瘤樣生長與宿主免疫反應及炎癥反應直接相關，包括輔助性T細胞1(T helper cells1，Th1)、Th17、Th2分別產生一系列炎癥因子進行免疫防御及免疫耐受[6～8]，在HAE的起始、轉移進展中炎性微環境起著巨大作用。目前炎性及免疫指標對HAE的預后價值研究越來越受到關注，這主要有中性粒細胞、淋巴細胞、血小板和紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)。最近有研究發現預后營養指數、系統免疫炎癥指數對HAE預后有著重要意義[9，10]，然而RDW在HAE中的臨床預后判斷仍需進一步探究。本研究旨在分析RDW對HAE預后的判斷。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年1月至2019年12月在青海大學附屬醫院肝膽胰外科進行外科手術治療的210例肝臟泡型包蟲病患者，納入標準：①經術后病理確診診斷為肝臟泡型包蟲病；②術前無服用抗包蟲藥物；③無其余伴隨疾病或合并癥；④臨床病理資料完整。排除標準：①合并其余肝臟占位性疾病；②臨床病理資料缺失；③嚴重自身免疫性疾病。本研究經由青海大學附屬醫院倫理委員會審批(批號：P-SE-2016056)，并取得所有患者或家屬的知情同意。

1.2 方法收集患者的臨床資料，包括基本信息、生化檢查、手術方式(根治/姑息)、病理結果等。通過門診和電話等方式進行隨訪，了解患者生存情況包括：體格檢查、影像學檢查、包蟲病灶有無復發及復發時間，死亡患者具體死亡時間及死亡原因。隨訪時間截至患者死亡時間或2021年5月。

1.3 統計學方法應用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。計數資料以率(%)表示，組間資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。繪制受試者工作曲線(ROC)，計算ROC曲線下面積，確定cut-off值。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間差異比較用Log-rank檢驗。采用Cox回歸模型進行單因素及多因素分析，并計算風險比(HR)及對應的95%CI。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料210例患者中男92例(43.8%),女118例(56.2%)，年齡8～67歲[(36.8±12.5)歲]。210例患者均接受手術治療，在院治療期間無死亡患者，接受肝泡性包蟲病根治術患者116例(55.2%)，接受肝泡性包蟲病姑息治療患者94例(44.8%)。患者中位隨訪時間35個月，隨訪結束時存活170例(81%)，死亡40例(19%)。

2.2 RDW對肝泡型包蟲病患者預后價值分析采用ROC曲線確定RDW對肝泡性包蟲患者預后最佳臨界值，對RDW的分析結果如圖1顯示，RDW的AUC=0.768(95%CI為0.693～0.842，P<0.001)，對預后有較好的預測意義，敏感性特異性分別為0.825%、0.300%，RDW的最佳臨界值為15.050。

圖1 肝泡型包蟲病RDW的ROC曲線

2.3 不同RDW肝泡型包蟲病患者一般資料比較根據RDW的最佳臨界值分為低RDW組(RDW≤15.050，n=126)與高RDW組(RDW>15.050,n=84),兩組一般資料比較見表1。

表1 低RDW組與高RDW組肝泡型包蟲病患者一般資料比較

2.4 RDW與肝泡性包蟲病患者總生存期關系低RDW組患者平均生存時間為69.906個月(95%CI：66.944～72.867)，高RDW組患者平均生存時間為50.845個月(95%CI:45.465～56.226)。低RDW組1、3、5年生存率分別為97.6%、95.8%、94.2%，高RDW組1、3、5年生存率分別為：90.5%、86.4%、52.5%。低RDW組患者生存率明顯高于RDW組(P<0.001)。見圖2。

2.5 影響肝泡型包蟲病患者預后的危險因素分析單因素Cox回歸分析顯示，年齡、手術方式、TBil、ALP、PT、Child-Pugh分級、RDW均是影響肝泡性包蟲病患者預后因素(P<0.05)。將以上因素納入多因素Cox回歸模型，結果顯示，年齡、TBil、RDW是影響肝泡型包蟲病患者預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表2,表3。

圖2 兩組肝泡性包蟲患者術后總體生存曲線

表2 影響肝泡性包蟲病患者生存的單因素分析

表3 影響肝泡性包蟲病患者生存分析的多因素分析

3 討論

近年研究表明腫瘤進展中炎性微環境起著巨大作用[11]，如中性粒細胞計數/淋巴細胞計數比率、血小板計數/淋巴細胞計數比率、單核細胞計數與淋巴細胞計數比率、RDW、C反應蛋白、降鈣素原等[12，13]。其中，RDW是一種潛在反映機體炎癥反應的指標。最近的研究發現[14～16]，高水平的RDW已被證明與多種惡性腫瘤的不良預后有關。

本文研究RDW在HAE患者中的預后價值。通過ROC曲線確定RDW的最佳臨界值，并將其分為高RDW和低RDW組。結果顯示，RDW與手術方式、有無壞死、術前治療、ALT、AST、白蛋白、TBil、ALP、GGT、PT、Child-Pugh分級均有關(P<0.05)。通過單因素分析證實，除RDW外，年齡、手術方式、TBil、ALP、PT、Child-Pugh分級均是HAE患者預后的影響因素;進一步多因素分析顯示，年齡、TBil、RDW是影響HAE患者預后的獨立危險因素，具有重要的臨床意義。

本研究結果表明RDW與HAE患者總體生存時間具有相關性，高水平RDW的HAE患者生存期情況明顯更差，5年生存率顯著低于低RDW組(94.2%vs52.5%,P<0.05)。HAE患者的不良預后與較高水平的RDW相關的機制仍不明確，推測其由于炎癥反應、氧化應激、營養情況差影響紅細胞異形性，變異紅細胞進入人體循環系統后RDW水平升高[9,17,18]。①肝泡型包蟲患者常伴有慢性炎癥，炎癥因子及免疫細胞共同影響促紅細胞生成素，使紅細胞半衰期縮短導致未成熟紅細胞增多，最終使RDW升高[19]。②泡型肝包蟲病發病過程中反復破壞及修復肝臟組織會致其纖維化，通過不同細胞因子及相關信號通路使肝星狀細胞活化為肌成纖維母細胞，最終形成肝纖維化。而較高氧化力的氧自由基會導致細胞膜損傷及影響細胞內氧化磷酸化，進一步過度破壞紅細胞，最終出現高水平的RDW[20,21]。因此，通過RDW可同時反映肝泡型包蟲病患者炎癥及營養狀況，這可能是高水平RDW肝泡型包蟲病患者出現不良預后的原因。

綜上所述，RDW作為一種簡單、快速、廉價和可靠的參數，未來可能是一個用于評估HAE患者預后的重要指標，可用于改善HAE患者個體化治療，以期其生存期延長及減少不良預后的發生。本研究仍有一定局限性：一是該研究為樣本量較小的回顧性研究;二是術前高水平的RDW對影響肝泡型包蟲病的相關機制仍不明確。未來仍需通過大樣本量的前瞻性研究來驗證該研究的準確性。