針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹的Meta分析與GRADE評價

林少霞，盧春鍵，袁金筠，朱燕嫻，皮敏

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳518033；2.深圳市中醫(yī)院針灸科，廣東深圳518033）

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）是由潛伏在人體內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）再次激活引起的急性病毒感染性疾病，以沿體表神經(jīng)分布的紅斑和條帶狀水皰為主要臨床表現(xiàn)，常伴有受累神經(jīng)所支配部位的疼痛及局部淋巴結(jié)腫大[1]。早期的失治誤治易并發(fā)帶狀皰疹后神經(jīng)痛（post-herpetic neuralgia，PHN），甚至出現(xiàn)視覺、聽覺或其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[2]。HZ的治療旨在止痛，促進皮疹愈合以及避免并發(fā)癥的發(fā)生[3]。目前，西醫(yī)治療以抗病毒、抗炎、止痛為主[4]，能夠在一定程度上改善患者的臨床癥狀，但部分患者疼痛仍難以忍受，整體療效尚不理想。針灸療法操作簡單且無毒副作用，臨床應(yīng)用廣泛。近年來針灸治療HZ的報道日漸增多，治療方法呈多樣化趨勢，各種綜合療法的應(yīng)用使HZ的臨床療效顯著提高。研究[5]表明，針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐可有效減輕疼痛，促進皮損愈合及減少PHN的發(fā)生率。由于多數(shù)研究樣本量較小，臨床參考意義有限。因此，本研究旨在系統(tǒng)評價針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療HZ的療效與安全性，為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang）、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、Medline、Embase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為從數(shù)據(jù)庫建庫至2020年11月。中文檢索詞為：“針刺”“針灸”“刺絡(luò)放血”“刺絡(luò)拔罐”“帶狀皰疹”“纏腰火丹”“蛇串”“蛇丹”“蜘蛛瘡”；英文檢索詞為“acupuncture”“bloodletting puncture”“herpes zoster”。以CNKI為例，檢索策略采用主題詞和自由詞檢索相結(jié)合，檢索式為：（主題：針灸OR針刺）AND（主題：刺絡(luò)放血OR刺絡(luò)拔罐）AND（主題：帶狀皰疹OR纏腰火丹OR蛇串OR蛇丹OR蜘蛛瘡），語種限制為中文和英文。

1.2 文獻納入標準

納入文獻符合以下標準：（1）研究對象：明確診斷為HZ的患者，病例來源、性別、年齡、種族不限；（2）干預(yù)措施：試驗組采用針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐，其中，針刺不包括火針、電針、穴位注射、腕踝針等非常規(guī)針刺；對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療藥物的一種或多種；（3）結(jié)局指標：主要結(jié)局指標：總有效率、視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）評分、結(jié)痂時間；次要結(jié)局指標：PHN發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率，至少包括主要結(jié)局指標的任一項；（4）研究類型：隨機對照試驗（RCT）。

1.3 文獻排除標準

（1）干預(yù)措施含除針刺、刺絡(luò)拔罐外的其他療法，如中藥、艾灸、西藥等；對照組含有針刺或刺絡(luò)拔罐；（2）試驗組與對照組療程不一致；（3）數(shù)據(jù)不完整；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻，納入發(fā)表時間最新的一篇；（5）無法獲取全文。

1.4 文獻篩選及資料提取

依據(jù)文獻納入及排除標準，由兩名研究員獨立進行文獻篩選并交叉核對，存在異議時雙方討論決定，仍有異議則通過第三方介入討論并作出決定。采用Excel表格對納入文獻進行資料提取，提取內(nèi)容包括：作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、病程、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標等。

1.5 文獻偏倚風(fēng)險評價

采用Cochrane Handbook 5.1.0提供的偏倚風(fēng)險評價工具進行文獻質(zhì)量評價，內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對受試者及研究者施盲、對結(jié)局評價者施盲、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告和其他偏倚。評價結(jié)果分為“低風(fēng)險”“不清楚”“高風(fēng)險”3個等級。上述步驟由兩名研究員單獨進行并交叉核對，存在異議時雙方討論決定，仍有異議則通過第三方介入討論并作出決定。

1.6 統(tǒng)計方法

采用Review Manager 5.3軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進行Meta分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)量，連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）作為效應(yīng)量或標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）。各效應(yīng)量均給出其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。通過χ2檢驗及I2定量判斷異質(zhì)性的大小，若I2≤50%，P＞0.1，表示各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若I2＞50%，P≤0.1，表示各研究間存在明顯異質(zhì)性，采用敏感性分析或亞組分析，仍存在明顯異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。使用Stata 16.0對納入研究≥10項的結(jié)局指標進行發(fā)表偏倚檢測。

1.7 證據(jù)級別評價

采用GRADE profiler 3.6對結(jié)局指標進行證據(jù)級別評價。評價內(nèi)容包括研究的局限性、不一致性、不精確性、間接性、發(fā)表偏倚。對于RCT研究，不降級為高質(zhì)量；降一級為中等質(zhì)量；降兩級為低質(zhì)量；降三級為極低質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果

按照檢索策略共檢索到中英文文獻1 280篇，最終納入文獻20篇[6-25]，均為中文文獻。文獻檢索及篩選流程見圖1。

圖1 針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹文獻檢索及篩選流程圖Figure 1 Literatures retrieval and screening flow chart of acupuncture combined with blood-letting puncture for the treatment of herpes zoster

2.2 納入研究的基本特征

納入的20篇文獻全部為公開發(fā)表的中文文獻，共納入研究對象1 530例，其中，試驗組767例，對照組763例。納入研究均報告基線具有可比性。試驗組干預(yù)措施為針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐，對照組為西藥常規(guī)中的一種或多種，藥物包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、吲哚美辛、甲鈷胺、維生素、氨酚羥考酮片等。19項研究[6-11，13-25]報道了總有效率，6項研究[10，12，18-19，22-23]報道了VAS評分，6項研究[9-10，13，17，24-25]報道了結(jié)痂時間，2項研究[12，18]報道了PHN發(fā)生率，2項研究[13，22]報道了不良反應(yīng)發(fā)生率。納入文獻的基本特征見表1。

表1 針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹（HZ）納入文獻基本特征Table 1 Basic features of the included literatures of acupuncture combined with blood-letting puncture for the treatment of herpes zoster （±s）

表1 針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹（HZ）納入文獻基本特征Table 1 Basic features of the included literatures of acupuncture combined with blood-letting puncture for the treatment of herpes zoster （±s）

a：阿昔洛韋；b：伐昔洛韋；c：吲哚美辛；d：甲鈷胺；e：維生素B1；f：維生素B12；g：氨酚羥考酮片；h：青霉素；i：病毒靈；j：新癀片。①：總有效率；②：VAS評分；③：結(jié)痂時間；④：不良反應(yīng)發(fā)生率；⑤：PHN發(fā)生率

納入研究蔡斐2006[6]蔡靜敬2019[7]柴文卿2012[8]代波濤2016[9]宮一鳴2019[10]韓巖2005[11]郝蓬亮2016[12]霍煥民2007[13]李新龍2017[14]劉東暉2017[15]劉瑜2013[16]羅佳2018[17]任少杰2014[18]王愛萍2018[19]王樂榮2009[20]夏瑞2020[21]許陽陽2015[22]張爭艷2014[23]趙秀麗2014[24]鐘秀蓮2014[25]樣本量（試驗組/對照組）/例30/30 34/31 30/30 33/33 30/30 27/27 30/30 120/120 40/40 18/18 16/16 43/43 31/31 40/40 50/50 59/59 32/32 30/30 32/32 42/41病程/d試驗組1～7 3.47±2.13 7±3.2 3.6±1.2 3.00±1.41 2～8 2.8±1.9 3.05±1.04 3.08±1.26-2～8 4.21±1.53 5.0±1.5＜7＜7 5.05±1.04 1～7 3.25±1.19 3.23±0.77 9.2±3.1對照組3～6 3.63±2.79 7±3.2 4.1±1.6 3.07±1.41 2～8 3.1±1.8 2.95±1.74 3.45±1.03-1～7 4.43±1.61 4.5±1.5＜7＜7 4.95±1.02 1～6 3.49±1.01 3.23±0.77 9±3.6干預(yù)措施試驗組針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐針刺+刺絡(luò)拔罐對照組a a a fhi ade ae aef a bd ag aefm fhi acde aj aef bcde aef bd a a療程/d 7 7 7 10 15 10 7 10 10 10 10 10 10 10 10 15 10 10 14 10結(jié)局指標①①①①③①②③①②⑤①③④①①①①③①②⑤①②①①①②④①②①③①③

2.3 文獻偏倚風(fēng)險評價

文獻偏倚風(fēng)險評估結(jié)果如下：（1）隨機序列的產(chǎn)生：6項研究[10，12，14，18，20，23]采用隨機數(shù)字表法，1項研究[13]采用抽簽法，1項研究[19]采用扔硬幣法，1項研究[16]采用區(qū)組隨機法，故評為低風(fēng)險；2項研究[6，17]采用就診順序，故評為高風(fēng)險；其余研究提及隨機但未描述具體隨機方法，故評為不清楚。（2）分配隱藏：20項研究[6-25]均未提及分配隱藏，故評為不清楚。（3）對受試者及研究者施盲、對結(jié)局評價者施盲：納入研究均未提及盲法的實施，故評為不清楚。（4）不全結(jié)局數(shù)據(jù)：納入研究均無脫落病例，文獻數(shù)據(jù)完整，故評為低風(fēng)險。（5）選擇性報告：納入研究均報告所有結(jié)局指標，故評為低風(fēng)險。（6）其他偏倚：納入研究未見明顯其他偏倚，故評為不清楚。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

圖2 針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹（HZ）納入研究偏倚風(fēng)險評估圖Figure 2 Bias risk assessment chart of included studies of acupuncture combined with blood-letting puncture for the treatment of herpes zoster

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

納入19項[6-11，13-25]研究共1 470例患者，其中，試驗組737例，對照組733例。異質(zhì)性檢驗提示：納入研究無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐總有效率優(yōu)于西藥常規(guī)[OR=5.87，95%CI（3.89，8.84），P＜0.000 01]。結(jié)果見圖3。

圖3 針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹（HZ）總有效率森林圖Figure 3 Forest diagram of total effective rate of acupuncture combined with blood-letting puncture for the treatment of herpes zoster

2.4.2 VAS評分

納入6項[10，12，18-19，22-23]研究共386例患者，其中，試驗組193例，對照組193例。異質(zhì)性檢驗提示：納入研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.08，I2=50%）。采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐在降低VAS評分更具優(yōu)勢[WMD=-2.37，95%CI（-2.70，-2.03），P＜0.000 01]。結(jié)果見圖4。

圖4 針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹（HZ）VAS評分森林圖Figure 4 Forest diagram of VAS score of acupuncture combined with blood-letting puncture for the treatment of herpes zoster

2.4.3 結(jié)痂時間

納入6項研究[9-10，13，17，24-25]共599例患者，其中，試驗組300例，對照組299例，異質(zhì)性檢驗提示：納入研究間存在明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=97%）。采用敏感性分析和亞組分析后，異質(zhì)性仍較高，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析提示：針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐在縮短結(jié)痂時間方面優(yōu)于常規(guī)西藥[WMD=-1.99，95%CI（-3.48，-0.50），P=0.009]。結(jié)果見圖5。

圖5 針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹（HZ）結(jié)痂時間森林圖Figure 5 Forest diagram of time of herpes zoster scab treated by acupuncture combined with blood-letting puncture

2.4.4 后遺神經(jīng)痛發(fā)生率

納入2項[12，18]研究共122例患者，其中，試驗組61例，對照組61例。異質(zhì)性檢驗提示：納入研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.84，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐在降低PHN的發(fā)生率方面優(yōu)于常規(guī)西藥[OR=0.11，95% CI（0.03，0.41），P=0.000 9]。結(jié)果見圖6。

圖6 針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）發(fā)生率森林圖Figure 6 Forest diagram of the incidence of post-herpetic neuralgia treated by acupuncture combined with blood-letting puncture

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

納入2項[13，22]研究共304例患者，其中，試驗組152例，對照組152例。異質(zhì)性檢驗提示：納入研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.83，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐組與西藥治療組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.24，95%CI（0.03，2.22），P=0.21]。兩組均未見嚴重不良反應(yīng)且無需特殊處理，說明兩組安全性均較好。結(jié)果見圖7。

圖7 針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹（HZ）不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖Figure 7 Forest diagram of the incidence of adverse reactions in the treatment of herpes zoster by acupuncture combined with blood-letting puncture

2.5 發(fā)表偏倚檢測

對“總有效率”結(jié)局指標進行Egger檢驗，結(jié)果顯示：可能存在發(fā)表偏倚（P=0）。采用剪補法進行敏感性分析，結(jié)果如下：剪補前的固定效應(yīng)模型及隨機效應(yīng)模型logOR值都為1.430，其95%CI均 為[1.036，1.823]，剪 補 迭 代 后logOR變 為1.201，補充的研究數(shù)保持在8個，其95%CI均為[0.841，1.562]，剪補前后logOR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明其結(jié)果穩(wěn)定。剪補后的漏斗圖見圖8，圖中方塊點為其補充點。

圖8 針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹（HZ）納入文獻發(fā)表偏倚剪補后漏斗圖Figure 8 Included literatures published bias Funnel plot after cutting and repairing of acupuncture combined with blood-letting puncture for the treatment of herpes zoster

2.6 GRADE證據(jù)級別評價

對納入Meta分析的5個結(jié)局指標進行證據(jù)級別評價。結(jié)果顯示“總有效率”“VAS評分”“PHN發(fā)生率”“不良反應(yīng)發(fā)生率”4項結(jié)局指標為低質(zhì)量證據(jù)，“結(jié)痂時間”結(jié)局指標為極低質(zhì)量證據(jù)。主要降級因素見表2。

表2 針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹（HZ）GRADE證據(jù)級別評價表Table 2 Evaluation table of evidence level of acupuncture combined with blood-letting puncture for the treatment of herpes zoster

3 討論

帶狀皰疹（HZ）中醫(yī)又稱為“纏腰火丹”“蛇串瘡”。本病是由情志內(nèi)傷、肝膽不和、飲食失調(diào)，氣滯濕郁，感染毒邪，濕熱火毒蘊結(jié)肌膚而成。中醫(yī)認為，針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐能祛瘀生新，清熱瀉火，祛濕排毒，可令邪隨血出，疏通經(jīng)絡(luò)，通達氣血，從而達到通則不痛的作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，刺血療法可顯著地改善血液流變學(xué)異常、促進局部微循環(huán)、降低外周的炎性介質(zhì)含量[26-28]。除此之外，刺絡(luò)放血還可以提高患者體內(nèi)免疫球蛋白G（IgG）的含量，糾正患者體內(nèi)淋巴細胞亞群水平的紊亂，提高患者免疫力，促進疾病的恢復(fù)[29]。

本研究系統(tǒng)評價了針刺聯(lián)合刺絡(luò)放血治療HZ的療效及安全性。Meta分析結(jié)果顯示：針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐在提高總有效率、降低VAS評分、縮短結(jié)痂時間、降低PHN發(fā)生率方面均明顯優(yōu)于常規(guī)西藥。安全性評價結(jié)果提示：未見明顯不良反應(yīng)。GRADE證據(jù)級別評價顯示“總有效率”“VAS評分”“PHN發(fā)生率”“不良反應(yīng)發(fā)生率”4項結(jié)局指標為低質(zhì)量證據(jù)，“結(jié)痂時間”結(jié)局指標為極低質(zhì)量證據(jù)，因此，臨床工作者在臨床決策時需結(jié)合實際情況斟酌使用。

既往研究[30-33]關(guān)于針灸治療HZ的系統(tǒng)評價與Meta分析均顯示，針灸療效優(yōu)于常規(guī)西藥，這一結(jié)果與本研究的結(jié)論基本一致。本研究的創(chuàng)新點在于：（1）納入研究的干預(yù)措施均為針刺聯(lián)合刺絡(luò)拔罐VS西藥常規(guī)，降低了干預(yù)措施導(dǎo)致的臨床異質(zhì)性；（2）結(jié)局指標涉及疼痛、皮疹愈合及PHZ發(fā)生率3個方面，HZ的療效評價較全面[34]；（3）對存在發(fā)表偏倚的結(jié)局指標采用剪補法進行敏感性分析，確保了研究結(jié)論的穩(wěn)定性；（4）使用GRADE profiler 3.6對納入Meta分析的結(jié)局指標進行證據(jù)級別評價，對臨床指導(dǎo)意義更強。本研究的局限性在于：（1）納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，部分研究未描述隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏及盲法，降低了研究結(jié)論的證據(jù)級別；（2）部分研究樣本量較小，影響結(jié)果的精確性；（3）納入研究療效評價標準不一致，臨床異質(zhì)性較高；（4）多數(shù)研究未進行隨訪，其遠期療效尚不明確。

綜上所述，針刺聯(lián)合刺絡(luò)放血治療HZ療效確切且無明顯不良反應(yīng)，但受納入研究的質(zhì)量限制，本研究結(jié)論的可靠性尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進一步驗證。