抑菌足浴泡騰片制備工藝及質量評價研究

翟 明，羅燕梅，余紹嬌，楊時鉆，張聲源，趙 瑩 *

(1.嘉應學院 醫學院 客家藥用生物資源研究所，廣東 梅州 514031；2.嘉應學院，廣東省 山區特色農業資源保護與精準利用重點實驗室，廣東 梅州 514015)

膚癬菌病是一組常見病和多發病。臨床上治療皮膚癬菌病較常使用的藥物是化學藥物治療，外用藥治療雖起效較快，但是治療時間較長、藥物極易被鞋襪抹去而造成病灶遺漏、患者依從性差、最終導致復發率高等缺點，適用于初期、病灶局限等的足癬患者[1]。近些年來，中藥足浴由于使用方便、臨床療效顯著，日漸成為人們日常治療膚癬菌病及養生保健的首選方法。泡騰片[2]在我國是一種較新的藥物劑型，與普通片劑不同，泡騰片利用酸源和堿源作為泡騰崩解劑，置入水中，即刻發生反應。國內對中藥泡騰片的研究主要在口服泡騰片、口腔泡騰片和陰道用泡騰片三類上，對于中藥泡騰片的用法仍有一定局限性，且研究較少[3]。國內外亦未見中藥足浴泡騰片的文獻報道，足浴泡騰片較傳統湯劑具有生物利用度高、攜帶方便且成本低的優勢。因此有必要探尋療效顯著、作用廣譜、不良反應小、應用方便的足浴泡騰片。

本研究所用中藥復方為某中醫院臨床常用抑制皮膚癬菌用方，復方由苦參、黃柏、野菊花、千里光、地膚子、冰片六味藥組成。該六味中藥均具有較強的抑菌作用，在臨床已使用多年且效果較好。故本研究將中藥復方制成泡騰片，探究抑菌足浴泡騰片的不同提取方法和制備工藝，為后續臨床使用提供參考。

1 材料與儀器

1.1 材料

黃柏、苦參、千里光、地膚子、野菊花(安國市旭芳中藥材有限公司)；95%乙醇(天津市富宇精細化工有限公司)；冰片(安國市旭芳中藥材有限公司)；檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、硬脂酸美(廣東光華科技股份有限公司)；乳糖(北京奧博星生物技術有限責任公司)。

1.2 儀器

WJS-100多功能粉碎機(上海緣沃工貿有限公司)；FA2004電子分析天平(瞬宇恒平儀)；JP-100S超聲波清洗機(深圳市潔盟清洗設備有限公司)；N-1300旋轉蒸發儀(上海愛朗儀器有限公司)；PHG-9123A電熱恒溫鼓風干燥箱(上海鴻都電子科技有限公司)；YD-1片劑硬度測試儀(上海黃海藥檢儀器廠)；MP512-01精密PH計(上海三信儀表廠)；ZP-5壓片機(廣州晨雕機械設備有限公司)。

2 方法與結果

2.1 復方浸膏得率提取

精確稱取復方苦參、黃柏、千里光、地膚子、野菊花粉末4份，各10 g，共50 g。乙醇濃度分別以40%、50%、60%和70%，在控制料液比為1∶14浸泡24 h，超聲提取2次，每次45 min，濾過，合并濾液，濃縮得復方浸膏，烘干至恒重，計算浸膏得率，平行操作3次，得復方浸膏得率平均值。結果見圖1。

圖1 不同乙醇濃度對復方浸膏得率的影響

由圖1可以看出，50%乙醇濃度，在料液比為1∶14，超聲提取45 min，提取2次情況下得到復方浸膏提取率最大，重復操作，確定此料液比為最優的提取工藝。

2.2 泡騰片的制備工藝

將復方浸膏、潤滑劑(硬脂酸鎂)與泡騰劑堿相(碳酸氫鈉)混合均勻，粉碎，過80 目篩。另將復方浸膏、潤滑劑(硬脂酸鎂)、泡騰劑酸源(檸檬酸)、粉碎，過80目篩，上述細粉混勻，加入藥物冰片和填充劑(乳糖)，直接壓片即得[4-5]。

2.3 泡騰片配方優化單因素試驗

2.3.1 填充劑用量篩選 乳糖既可以增加片劑的重量，又可以改善藥物的壓縮成型性，從而提高含量均勻度，以軟材手握成團，輕壓即散為考察目標，篩選出填充劑乳糖用量。實驗考察流浸膏和乳糖占比分別為1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5，結果顯示25 mL流浸膏與填充劑100 g(即占比1∶4)的情況下，符合標準。所以填充劑選擇乳糖的用量與流浸膏比例為4∶1。

2.3.2 崩解劑酸堿比例篩選 以復方浸膏提取物質量分數10%，與酸堿混合的流浸膏配比為1∶1.5，崩解劑含量為50%，潤滑劑的含量為1.5%，分別以酸堿比例為0.6∶1、0.8∶1、1∶1、1.2∶1、1.4∶1，制備復方足浴泡騰片，泡騰片的崩解時限與發泡量作為考察指標，結果見表1。

表1 崩解劑酸堿比例對泡騰片的影響

2.3.3 潤滑劑含量篩選 以復方浸膏提取物占10%，與酸堿混合的流浸膏配比為1∶1.5，崩解劑含量為50%，酸堿比例為1.2∶1，分別以潤滑劑含量為2.5%、2%、1.5%、1 %、0.5%，制備復方足浴泡騰片，泡騰片的崩解時限與發泡量作為考察指標，結果見表2。

表2 潤滑劑含量對泡騰片的影響

2.3.4 崩解劑用量篩選 以復方浸膏提取物占10%，與酸堿混合的流浸膏配比為1∶1.5，酸堿比例為1.2∶1，潤滑劑的含量為0.5%，分別以酸堿崩解劑含量為30%、35%、40%、45%、50%，制備復方足浴泡騰片，泡騰片的崩解時限與發泡量作為考察指標。結果見表3。

表3 崩解劑用量對泡騰片的影響

2.4 抑菌足浴泡騰片處方的優化

在單因素試驗的基礎上，分析得出乳糖的用量與流浸膏比例為4∶1，與酸堿混合的流浸膏配比為1∶1.5的固定比例，以A(酸堿比例)、B(潤滑劑含量/%)、C(崩解劑含量/%)作為3個考察因素，選取三個水平進行試驗。從表1可以看出酸堿比例在1∶1、1.2∶1、1.4∶1時崩解時限和發泡量符合標準；從表2可以看出潤滑劑含量在1.5%、1%、0.5%時崩解時限和發泡量符合標準；從表3可以看出崩解劑用量在40%、45%、50%時崩解時限和發泡量符合標準。采用L9(34)正交表進行正交試驗設計，以崩解時間、發泡量為考察指標，進行多指標綜合評分。綜合得分=(崩解時間/最大崩解時間)+(發泡量/最大發泡量)，其值越小越好[6-7]，以確定泡騰片處方的最佳工藝條件。結果見表4、表5。

表4 超聲提取工藝試驗因素和水平

表5中，分析極差值可知，RA>RB>RC，即3個單因素對抑菌足浴泡騰片的崩解時限和發泡量的影響程度由大到小依次為：崩解劑用量>酸堿比例>潤滑劑含量。分析綜合平均值K可知，對于因素A，K2>K3>K1，得出A2水平最優；對于因素B，K3>K2>K1，得出B3水平最優；對于因素C，K3>K1>K2，得出C3水平最優，從而得出最優組合為A2B3C3，即酸堿比例1.2∶1，潤滑劑含量0.5%，崩解劑用量50%。

表5 超聲提取工藝試驗按L9(34)正交試驗結果

表6 超聲提取工藝試驗方差分析

2.4 質量評價

2.4.1 外觀性狀檢查 通過肉眼直接觀察足浴泡騰片，取10片本研究所制的足浴泡騰片，平放在潔凈的背景為白色的紙上，自然光下觀察其表面、色澤。

2.4.2 質量差異 取泡騰片20片，精密稱定總質量，求得平均片質量后，再精密稱定每片的質量。

2.4.3 崩解時限 取本品1片，置于250 mL燒杯(水溫40～45 ℃)中，有許多氣泡放出，當片劑或碎片周圍的氣體停止逸出時，片劑溶解在水中，無聚集的顆粒剩留。同法檢測6片，均在5 min內崩解。

2.4.4 硬度檢查 取本研究所制的足浴泡騰片10片，使用YD-1型片劑硬度儀檢查片劑硬度。符合片劑硬度要求[8]。

2.4.5 發泡量測定 取10支25 mL干燥具塞刻度試管(內徑1.5 cm)，往里面各精密加2 mL水(片質量≤1.5 g)，在(37±1)℃水浴箱中預熱5 min，然后分別在各管中投入1片足浴泡騰片，立即密塞，20 min內觀察最大發泡體積，并計算平均發泡量。發泡量越大，泡騰片溶解效果越好。

2.4.6 pH值測定 取抑菌足浴泡騰片10片，分別于200 mL 20 ℃的蒸餾水中崩解完后，用酸度計測定每組pH值。

3 討論

目前泡騰片在生產上制備方法主要有5種，分別為酸堿分開濕法制粒法﹑干法制粒法﹑聚乙二醇包裹法、酸堿混合非水制粒法和直接壓片法。本實驗中干法制粒法得到的片劑會出現嚴重的斑紋，聚乙二醇包裹法制備的片劑外觀和崩解都合格，經多次實驗，本研究采用酸堿分開濕法制粒，效果較好。

本實驗酸源選用的是檸檬酸鈉，不足的是吸濕性較強。通過改變與酸堿混合的流浸膏配比，在與酸和堿混合流浸膏配比為1∶1.5時，得到的酸堿軟材符合要求，酸堿顆粒色澤均勻。故實驗過程中應嚴格控制溫濕度，最佳溫度控制在18～20 ℃，濕度在30%以下。

利用超聲提取法，以抑菌足浴泡騰片的提取率最高為指標確定最優的提取工藝為：50%乙醇濃度，料液比1∶14，提取時間45 min，提取2次；制備工藝研究采用濕法制粒方法，在單因素實驗基礎上進行L9(34)正交法優化，以崩解時限和發泡量為考察指標，確定最佳的制備工藝為：流浸膏與乳糖比例為1∶4，含藥量為10%，酸堿崩解劑含量為50%，酸解比例為1.2∶1，0.5%潤滑劑。按最佳工藝制備的片劑，參照2015版《中國藥典(第四部)》片劑項下各項要求，外觀光滑，無裂片，無斑紋；質量差異、崩解時限、pH值、硬度、發泡量均符合要求，表明該抑菌足浴泡騰片配方合理，工藝條件可行。本研究首次對醫院常用足浴復方進行劑型改變，方便臨床使用。