益腎利水方對(duì)糖尿病腎臟疾病血透患者水通道蛋白和人體成分參數(shù)的影響

徐緣釗，祁愛(ài)蓉，凌舒藝，鄒顏紅，周買英，路遙

（深圳市中醫(yī)院，廣東深圳518033）

隨著糖尿病患病率的增加，糖尿病腎臟疾病（diabetic kidney disease，DKD）引起的慢性腎功能衰竭（尿毒癥期）逐漸成為維持性血液透析患者的主要因素，此類患者水鈉潴留明顯，并發(fā)癥較多，故臨床上如何改善此類患者的容量狀態(tài)就顯得尤為重要[1-2]。益腎利水方為李順民教授的健脾益腎方演變而來(lái)的針對(duì)脾腎氣虛、濕瘀內(nèi)阻證患者的經(jīng)驗(yàn)方，其臨床治療效果顯著，能有效改善水腫等癥狀[3]，但對(duì)于糖尿病腎臟疾病患者的影響機(jī)制和療效有待進(jìn)一步研究。2020 KDOQI指南中提到，對(duì)慢性腎病（CKD）5期接受維持性血液透析（MHD）患者建議使用生物電阻抗技術(shù)以評(píng)估人體成分狀態(tài)[4]。人體成分狀態(tài)包括營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、容量平衡狀態(tài)和預(yù)后狀態(tài)。因此，本研究的主要目的是探索益腎利水方對(duì)糖尿病腎臟疾病血液透析患者的容量狀態(tài)是否與水通道蛋白（AQP2）有關(guān)，并剖析其對(duì)人體成分參數(shù)的影響。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2020年8月1日至2020年11月30日在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（即深圳市中醫(yī)院）腎病診療中心進(jìn)行血液透析的患者，共97例。其中，男性55例，女性42例；年齡30～79歲，平均年齡（60.79±14.31）歲。根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的糖尿病診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)將研究對(duì)象分為糖尿病組55例和非糖尿病組42例。同意服用益腎利水方治療的糖尿病組患者有20例，在隨訪的8周中，有2例患者脫落，最終有18例患者納入統(tǒng)計(jì)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，并且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡＞18歲；②透析治療時(shí)間＞3個(gè)月，且每周治療3次，每次治療3.5～4 h；③愿意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①在過(guò)去3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性疾病、惡性腫瘤、肺水腫、肝硬化腹水、紐約心功能分級(jí)Ⅲ期或者Ⅳ期的充血性心力衰竭患者；②因佩戴心臟起搏器或者其他原因無(wú)法接受生物電阻抗測(cè)試的患者；③依從性差，未按要求進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，或研究資料不完整的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 人體成分測(cè)定采用人體成分分析儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：InBody S10），對(duì)97例研究對(duì)象進(jìn)行直接節(jié)段多頻率生物電阻抗技術(shù)測(cè)試，采集患者的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)：去脂體質(zhì)量（FFM）、肌肉量（SLM）、體脂肪量（FM）、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)、骨骼肌（SMM）和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；容量指標(biāo)：身體總水分（total body water，TBW）、細(xì)胞內(nèi)水分（intracellular water，ICW）、細(xì)胞外水分（extracellular water，ECW），全身（whole body，WB）以及各節(jié)段[右上肢（RA）、左上肢（LA）、軀干（TR）、右下肢（RL）和左下肢（LL）]的細(xì)胞外水分比率（ECW/TBW）；預(yù)后指標(biāo)：全身和各節(jié)段相位角。同時(shí)，進(jìn)一步對(duì)18例口服益腎利水方治療的患者治療前后的全部人體成分參數(shù)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.2 服用益腎利水方治療的糖尿病患者治療前后相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)及療效判定

1.3.2 .1相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)記錄患者平均血壓、體質(zhì)量、身高等基礎(chǔ)信息，納入益腎利水方治療的患者給予個(gè)體化處方益腎利水方（由黃芪、白術(shù)、桂枝、豬苓、茯苓、澤蘭、冬瓜皮、白茅根、丹參等中藥組成）進(jìn)行治療，為期8周，采集患者治療前后白蛋白、血紅蛋白、肌酐、尿素、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等血清學(xué)數(shù)據(jù)，并觀察患者治療前后超濾量、KT/V值、AQP2水平的變化情況。其中，超濾量是指單位時(shí)間內(nèi)通過(guò)超濾作用清除的血漿溶劑量，單位是mL；KT/V值是指在一定透析時(shí)間內(nèi)透析器對(duì)尿素的清除量與體積的比值，單位是mL·s-1·1.73 m-2。

1.3.2 .2中醫(yī)證候療效及各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分或各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分的變化情況評(píng)價(jià)療效，分為顯效、有效、無(wú)效3級(jí)。顯效：中醫(yī)證候積分或各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分的減少率≥70%；有效：30%≤中醫(yī)證候積分或各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分的減少率＜70%；無(wú)效：中醫(yī)證候積分或各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分的減少率＜30%。計(jì)算公式：中醫(yī)證候積分或各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分的減少率=（治療前分值－治療后分值）/治療前分值×100%；總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用描述性分析。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病組和非糖尿病組患者人體成分參數(shù)比較表1結(jié)果顯示：與非糖尿病組患者比較，糖尿病組患者全身及5個(gè)節(jié)段的相位角均低于非糖尿病組，全身及5個(gè)節(jié)段的ECW/TBW均高于非糖尿病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。而2組間其他人體成分參數(shù)，如ICW、ECW、TBW、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)、體脂肪、瘦組織、去脂體質(zhì)量、骨骼肌、BMI等均未見(jiàn)顯著性差異（P＞0.05）。

表1 糖尿病組與非糖尿病組的血液透析患者人體成分參數(shù)比較Table 1 Comparison of body composition parameters in hemodialysis patients between the diabetic group and the non-diabetic group （±s）

表1 糖尿病組與非糖尿病組的血液透析患者人體成分參數(shù)比較Table 1 Comparison of body composition parameters in hemodialysis patients between the diabetic group and the non-diabetic group （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與非糖尿病組比較

人體成分參數(shù)右上臂（RA）相位角/°左上臂（LA）相位角/°軀干（TR）相位角/°右下肢（RL）相位角/°左下肢（LL）相位角/°細(xì)胞內(nèi)水分（ICW）/L細(xì)胞外水分（ECW）/L身體總水分（TBW）/L ECW/TBW（WB）ECW/TBW（RA）ECW/TBW（LA）ECW/TBW（TR）ECW/TBW（RL）ECW/TBW（LL）蛋白質(zhì)/kg礦物質(zhì)/kg體脂肪/kg瘦組織/kg去脂體質(zhì)量/kg骨骼肌/kg BMI/（kg·m-2）糖尿病組（55例）4.45±0.88①4.10±0.68②4.41±1.09①3.96±1.10②3.82±1.03②19.08±2.92 12.74±1.92 31.82±4.80 0.400±0.011②0.386±0.006②0.389±0.005②0.400±0.011②0.404±0.013②0.405±0012②8.23±1.27 2.91±0.41 17.58±6.74 40.58±6.13 42.97±6.44 22.88±3.82 22.88±2.86非糖尿病組（42例）4.93±0.90 4.56±0.77 4.89±1.03 4.76±1.08 4.67±1.05 18.65±3.45 12.03±2.27 30.68±5.69 0.392±0.010 0.381±0.006 0.384±0.006 0.392±0.010 0.395±0.013 0.395±0.012 8.05±1.49 2.81±0.42 16.95±6.57 39.23±7.28 41.55±7.58 22.30±4.51 22.05±3.57 P值0.010 0.003 0.032 0.001 0.000 0.475 0.086 0.237 0.000 0.001 0.000 0.001 0.001 0.000 0.512 0.442 0.660 0.294 0.296 0.460 0.228

2.2 益腎利水方治療前后人體成分參數(shù)比較表2結(jié)果顯示：18例糖尿病組血液透析患者中藥益腎利水方治療前后的人體成分參數(shù)比較，患者全身及5個(gè)節(jié)段相位角、ECW/TBW均未見(jiàn)顯著性差異（P＞0.05）；同時(shí)，患者的其他人體成分參數(shù)，如ICW、ECW、TBW、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)、體脂肪、瘦組織、去脂體質(zhì)量、骨骼肌、BMI等也均未見(jiàn)顯著性差異（P＞0.05）。

表2 糖尿病組血液透析患者治療前后人體成分參數(shù)比較Table 2 Comparison of body composition parameters of hemodialysis patients in the diabetic group before and after treatment （±s）

表2 糖尿病組血液透析患者治療前后人體成分參數(shù)比較Table 2 Comparison of body composition parameters of hemodialysis patients in the diabetic group before and after treatment （±s）

人體成分參數(shù)RA相位角/°LA相位角/°TR相位角/°RL相位角/°LL相位角/°ICW/L ECW/L TBW/L ECW/TBW（WB）ECW/TBW（RA）ECW/TBW（LA）ECW/TBW（TR）ECW/TBW（RL）ECW/TBW（LL）蛋白質(zhì)/kg礦物質(zhì)/kg體脂肪/kg瘦組織/kg去脂體質(zhì)量/kg骨骼肌/kg BMI/（kg·m-2）治療前（18例）4.72±1.01 5.11±3.54 4.56±1.29 4.22±1.16 4.06±1.05 19.67±3.85 12.89±2.13 32.72±5.96 0.397±0.011 0.383±0.006 0.384±0.017 0.397±0.011 0.401±0.013 0.403±0.012 8.50±1.65 2.94±0.53 19.33±6.44 41.67±7.82 43.94±8.13 23.61±4.94 23.39±3.63治療后（18例）4.61±1.09 4.28±0.57 4.44±1.24 4.44±1.04 4.28±1.07 19.33±3.63 1283±2.09 32.00±5.77 0.397±0.010 0.382±0.007 0.387±0.005 0.397±0.012 0.399±0.013 0.404±0.02 822±1.51 2.89±0.58 20.11±7.47 41.06±7.06 43.33±7.50 23.22±4.76 23.56±3.63 P值0.754 0.332 0.795 0.550 0.535 0.791 0.938 0.714 0.966 0.680 0.446 0.932 0.700 0.843 0.603 0.768 0.740 0.811 0.816 0.812 0.891

2.3 益腎利水方治療前后血清指標(biāo)、血壓、體質(zhì)量及AQP2比較表3結(jié)果顯示：18例糖尿病組血液透析患者中藥益腎利水方治療前后血清指標(biāo)比較，患者的白蛋白、血紅蛋白、肌酐、尿素、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等均未見(jiàn)顯著性差異（P＞0.05）；同時(shí)，患者平均血壓、體質(zhì)量等亦均未見(jiàn)顯著性差異（P＞0.05）。但患者治療后的超濾量、KT/V值較治療前明顯提高，AQP2水平較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 糖尿病組血液透析患者治療前后血清指標(biāo)、血壓、體質(zhì)量及AQP2比較Table 3 Comparison of serum indexes，blood pressure，body mass and AQP2 of hemodialysis patients in the diabetic group before and after treatment （±s）

表3 糖尿病組血液透析患者治療前后血清指標(biāo)、血壓、體質(zhì)量及AQP2比較Table 3 Comparison of serum indexes，blood pressure，body mass and AQP2 of hemodialysis patients in the diabetic group before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較

相關(guān)指標(biāo)白蛋白/（g·L-1）血紅蛋白/（g·L-1）肌酐/（μmol·L-1）尿素/（mmol/L-1）尿酸/（mmol·L-1）總膽固醇/（mmol·L-1）甘油三酯/（mmol·L-1）高密度脂蛋白膽固醇/（mmol·L-1）低密度脂蛋白膽固醇/（mmol·L-1）透前平均血壓/（mmHg）透后平均血壓/（mmHg）體質(zhì)量/kg超濾量/mL KT/V/（mL·s-1·1.73m-2）AQP2/（pg·mL-1）治療前（18例）40.02±2.62 111.94±12.88 1 003.86±231.49 28.24±5.64 468.86±59.70 3.30±0.496 2.03±1.31 1.00±0.359 1.68±0.54 98.82±13.07 95.65±12.47 61.85±12.37 2 251.56±586.31 1.37±0.04 0.783±0.456治療后（18例）40.44±2.46 113.88±14.27 939.11±165.93 26.70±6.33 430.11±94.74 3.51±0.74 1.92±1.11 1.01±0.239 1.81±0.59 103.06±14.09 102.12±13.91 62.00±12.28 2 393.09±501.94①1.41±0.05②0.373±0.261②P值0.641 0.680 0.476 0.548 0.240 0.356 0.809 0.969 0.517 0.370 0.163 0.947 0.011 0.004 0.002

2.4 益腎利水方治療后的中醫(yī)證候療效及各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀療效經(jīng)中藥益腎利水方治療8周后，18例糖尿病組血液透析患者的中醫(yī)證候療效總有效率達(dá)72.2%（13/18）。在各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀療效方面，治療后，患者的倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰酸膝軟、脘腹脹滿、肢體困重、口中黏膩、肢體麻木的總有效率均大于50.0%。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 糖尿病組血液透析患者治療后單項(xiàng)中醫(yī)癥狀療效判定結(jié)果Table 4 Efficacy evaluation results of single TCM symptom of hemodialysis patients in the diabetic group after treatment [例（%）]

3 討論

容量負(fù)荷為血透患者生存質(zhì)量及預(yù)后的重要影響因素。臨床上準(zhǔn)確評(píng)估容量負(fù)荷對(duì)維持體液正常狀態(tài)、保證維持性血液透析（MHD）安全、有效的治療有重大意義，臨床應(yīng)用證實(shí)生物電阻抗分析法用于評(píng)估MHD患者容量負(fù)荷具有顯著優(yōu)勢(shì)[6-7]。

糖尿病組與非糖尿病組血液透析患者的人體成分參數(shù)分析結(jié)果顯示，糖尿病組患者各階段水分控制較差，提示糖尿病腎臟疾病患者可能存在高容量狀態(tài)。糖尿病組患者容量負(fù)荷高于非糖尿病組患者的原因可能是糖尿病腎病患者容易發(fā)生心臟病變、周圍神經(jīng)病變、下肢血管病變、感染和營(yíng)養(yǎng)不良等，這些均易導(dǎo)致水腫的加重。相位角是一項(xiàng)反映人體細(xì)胞膜狀態(tài)的新型的預(yù)測(cè)患者預(yù)后狀態(tài)的指標(biāo)，在心力衰竭、MHD、腎移植等患者中均有很好的預(yù)測(cè)患者預(yù)后狀態(tài)的作用[8]。在本研究中，糖尿病組患者的相位角均低于非糖尿病組患者，提示糖尿病腎臟疾病患者的細(xì)胞膜功能和預(yù)后狀態(tài)較差。而在18例益腎利水方干預(yù)8周的患者干預(yù)前后各人體成分參數(shù)均無(wú)顯著性差異，這可能與觀察療程較短有關(guān)。

水通道蛋白（AQP）是一類參與細(xì)胞內(nèi)外水分調(diào)節(jié)，維持機(jī)體水平衡的膜通道蛋白家族，其中水通道蛋白2（AQP2）會(huì)在抗利尿激素的誘導(dǎo)下進(jìn)行“穿梭機(jī)制”調(diào)節(jié)，改變膜對(duì)水的通透性，進(jìn)而調(diào)節(jié)人體水分平衡。研究[9-10]顯示糖尿病腎病患者AQP2表達(dá)降低，出現(xiàn)多尿現(xiàn)象。益腎利水方由廣東省名中醫(yī)李順民教授經(jīng)驗(yàn)方“健脾益腎方”（我科治療腎病水腫，調(diào)節(jié)水鈉潴留的經(jīng)驗(yàn)復(fù)方）演變而來(lái)，并根據(jù)糖尿病腎臟疾病血透患者多為脾腎虧虛、濕瘀內(nèi)阻的基本病機(jī)，多年以來(lái)不斷改善配伍而成。方中以黃芪為君藥，以益腎健脾，利水消腫；白術(shù)、茯苓為臣藥，以健脾燥濕；桂枝溫陽(yáng)化氣，冬瓜皮、豬苓、白茅根利水消腫，澤蘭、丹參活血化瘀，為佐使藥。全方諸藥合用，以益腎健脾、溫陽(yáng)化氣、活血利水為法。腎主水，脾助水運(yùn)，水濕得陽(yáng)助溫化，故以益腎健脾溫陽(yáng)之法以助水濕祛除，并在祛除水濕的同時(shí)兼以扶正。《金匱要略·水氣篇》記載：“經(jīng)為血，血不利為水”。中醫(yī)認(rèn)為，病久多夾瘀，故在治療上將利水與活血兼顧，從而達(dá)到祛濕消腫的目的。糖尿病腎臟疾病血透患者的容量負(fù)荷改變是動(dòng)態(tài)變化的復(fù)雜過(guò)程，中醫(yī)藥調(diào)控糖尿病腎臟疾病患者容量負(fù)荷效果更加持久有效。益腎利水方的作用是使虛損的臟腑之氣復(fù)原，使脾腎通調(diào)水道，蒸騰氣化，以助水濕祛除，使機(jī)體盡量維持平衡而延緩病情的進(jìn)展，進(jìn)而改善癥狀及體征。本研究結(jié)果提示，經(jīng)益腎利水方治療后，患者的主要癥狀倦怠乏力、少氣懶言、食少納呆、腰酸膝軟、脘腹脹滿、肢體困重、肢體麻木等均有明顯改善，表明該方具有健脾益腎、活血利水的作用。同時(shí)，本研究結(jié)果還顯示，經(jīng)益腎利水方治療后，患者的尿量略有增加，超濾率、KT/V值較治療前明顯提高，AQP2水平較治療前明顯降低，表明該方可有效改善患者的容量負(fù)荷。有研究認(rèn)為，AQP2表達(dá)水平在水鈉潴留的情況下明顯增加，而活血利水中藥可使尿中AQP2表達(dá)及腎組織AQP2表達(dá)的平均光密度值下降，而AQP2表達(dá)水平的下降提示水平衡代謝紊亂得到改善[11-12]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病腎臟疾病血液透析患者治療后的AQP2含量較治療前明顯降低，表明該藥可能與通過(guò)AQP2調(diào)節(jié)容量負(fù)荷的作用機(jī)制之間存在密切的關(guān)系。

總而言之，糖尿病腎臟疾病患者會(huì)普遍出現(xiàn)容量負(fù)荷過(guò)多的狀況，如何避免其水鈉潴留，有效控制糖尿病腎臟疾病血透患者的容量負(fù)荷，是當(dāng)前面臨的一個(gè)重要課題。運(yùn)用生物電阻抗技術(shù)長(zhǎng)期檢測(cè)糖尿病腎臟疾病患者液體容量狀態(tài)是必要的，這將有助于醫(yī)生對(duì)患者綜合進(jìn)行疾病的干預(yù)和預(yù)判。同時(shí)，研究結(jié)果表明益腎利水方對(duì)糖尿病腎臟疾病患者容量負(fù)荷的療效及其作用機(jī)制可能與AQP2通路有關(guān)，中藥治療可能對(duì)保護(hù)糖尿病腎臟疾病血透患者的殘余腎功能，提高透析充分性，改善患者生活質(zhì)量具有重大的臨床意義。