軟堅四逆散配合肝動脈化療栓塞術(shù)治療對原發(fā)性肝癌患者T淋巴細(xì)胞亞群、GP-73及GPC-3水平的影響

鄔謹(jǐn)鴻，吳曉鳳，鐘崇，陳湘賓

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院針灸科，廣東深圳518000；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院外科，廣東廣州510405）

在對中晚期原發(fā)性肝癌的治療中，多會采用肝動脈化療栓塞術(shù)治療，雖然該療法能夠有效控制患者的病情，延長患者的生存時間，但是長期進(jìn)行此類治療會對患者的肝功能及免疫力造成較大的損傷，對患者的生活質(zhì)量及其遠(yuǎn)期預(yù)后造成嚴(yán)重的影響[1]。隨著近年來中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，運(yùn)用中醫(yī)藥對原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行輔助治療已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。國內(nèi)有研究[2]指出，通過運(yùn)用中醫(yī)藥治療，能夠增強(qiáng)化療藥物對原發(fā)性肝癌患者的治療效果，同時能夠有效減輕化療藥物所帶來的毒副作用。基于此，本研究以本院收治的130例原發(fā)性肝癌患者為研究對象，探討采用軟堅四逆散配合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效及其對患者的T淋巴細(xì)胞亞群、高爾基體糖蛋白73（GP-73）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組采用回顧性研究方法，收集2018年1月至2020年1月廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院收治的130例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象。根據(jù)治療方法的不同，將130例患者分為常規(guī)化療組與聯(lián)合治療組，每組各65例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)臨床（包括影像學(xué)和病理學(xué)）確診為原發(fā)性肝癌，同時符合肝動脈化療栓塞術(shù)的手術(shù)指征；②入院前120 d內(nèi)未應(yīng)用與研究相關(guān)的藥物治療；③生存期超過3個月，且臨床資料完善的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①轉(zhuǎn)移性肝癌患者；②生存期少于3個月的患者；③合并有嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病的患者；④存在嚴(yán)重的臟器衰竭或者功能障礙患者；⑤精神病患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦臨床資料不全，可能影響療效判定和指標(biāo)觀察的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)化療組給予行肝動脈化療栓塞術(shù)治療。具體流程如下：①于患者的右側(cè)股動脈進(jìn)行穿刺，穿刺完成后進(jìn)行插管，直至患者的腸系膜上動脈；②對患者的門靜脈情況進(jìn)行造影觀察，判斷其有無狹窄或者阻塞的情況，同時對瘤栓形成情況進(jìn)行判斷；③對患者的腹腔內(nèi)動脈進(jìn)行造影，以明晰腫瘤的血供情況、腫瘤的位置與體積，同時基于染色情況進(jìn)行數(shù)目記錄[3]；④采用化療藥物對患者的腫瘤供血動脈進(jìn)行灌注，同時對染色較為明顯的腫瘤組織進(jìn)行碘化油栓塞[4]；⑤采用雷替曲塞（劑量為3 mg/m2）、氟尿嘧啶注射液（劑量為500 mg/m2）、注射用鹽酸表柔比星（劑量為40 mg/m2）進(jìn)行化療。化療后，根據(jù)患者的具體情況給予相應(yīng)的對癥支持治療，療程為3個月。

1.3.2 聯(lián)合治療組在常規(guī)化療組的基礎(chǔ)上加用軟堅四逆散治療。方藥組成：山慈菇15 g，半枝蓮30 g，龍葵30 g，腫節(jié)風(fēng)30 g，鱉甲（先煎）20 g，土鱉蟲6 g，桃仁15 g，柴胡15 g，白芍15 g，枳殼10 g，甘草6 g，莪術(shù)10 g，枳實(shí)15 g，當(dāng)歸10 g。上述中藥均由廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院提供。每日1劑，常規(guī)煎取200 mL，分早晚2次溫服，療程為3個月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 中醫(yī)證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]對患者的胸悶氣短、疲倦乏力、面色蒼白、頭暈?zāi)垦！⑸嗵Φ　⒚}細(xì)弱等中醫(yī)證候進(jìn)行評分，其中，無癥狀計為0分，輕度癥狀計為2分，中度癥狀計為4分，重度癥狀計為6分；分值越高，表示患者的病情越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后各項中醫(yī)證候評分的變化情況。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測對患者的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平采用流式細(xì)胞儀檢測法進(jìn)行檢測；患者的高爾基體糖蛋白73（GP-73）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）水平采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進(jìn)行檢測。觀察2組患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及GP-73、GPC-3水平的變化情況。

1.4.3 近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]對患者的近期療效進(jìn)行評價。明顯改善：患者臨床癥狀基本緩解，中醫(yī)證候積分減少70%以上；有所改善：患者臨床癥狀有所緩解，中醫(yī)證候積分減少30%～69%；無改善：患者臨床癥狀略微緩解或無改善及加重，中醫(yī)證候積分減少30%以下。中醫(yī)證候積分減少率＝（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。總有效率＝（顯著改善例數(shù)＋有所改善例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較常規(guī)化療組65例患者中，男30例，女35例；年齡32~73歲，平均年齡（50.98±0.12）歲；病程1~35個月，平均病程（17.65±0.16）個月；肝功能Child-Pugh分級中，A級35例，B級30例；病理分型中，結(jié)節(jié)性肝癌28例，塊狀性肝癌27例，彌漫性肝癌10例。聯(lián)合治療組65例患者中，男34例，女31例；年齡28~70歲，平均年齡（52.75±0.16）歲；病程5~25個月，平均病程（16.75±0.06）個月；肝功能Child-Pugh分級中，A級34例，B級31例；病理分型中，結(jié)節(jié)性肝癌29例，塊狀性肝癌26例，彌漫性肝癌10例。2組患者的性別、年齡、病程、肝功能Child-Pugh分級和病理分型等基線資料，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的胸悶氣短、疲倦乏力、面色蒼白、頭暈?zāi)垦！⑸嗵Φ　⒚}搏細(xì)弱等中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的胸悶氣短、疲倦乏力、面色蒼白、頭暈?zāi)垦！⑸嗵Φ　⒚}細(xì)弱等中醫(yī)證候評分均較治療前改善（P＜0.05），且聯(lián)合治療組對各項中醫(yī)證候評分的改善作用均明顯優(yōu)于常規(guī)化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 1 Comparison of TCM symptom scores between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s，分）

表1 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 1 Comparison of TCM symptom scores between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與常規(guī)化療組治療后比較

組別常規(guī)化療組聯(lián)合治療組t值P值例數(shù)/例65 65胸悶氣短治療前4.17±1.09 4.18±1.06 0.05＞0.05治療后1.58±0.46①0.74±0.17①②13.81＜0.05疲倦乏力治療前4.10±0.95 4.14±0.98 0.23＞0.05治療后1.49±0.38①0.82±0.21①②12.44＜0.05面色蒼白治療前4.12±0.95 4.11±0.94 0.06＞0.05治療后1.46±0.39①0.74±0.18①②13.51＜0.05組別常規(guī)化療組聯(lián)合治療組t值P值例數(shù)/例65 65頭暈?zāi)垦Ｖ委熐?.86±0.83 3.86±0.82 0.07＞0.05治療后1.35±0.36①0.61±0.17①②14.98＜0.05舌苔淡薄治療前3.89±0.85 3.82±0.82 0.47＞0.05治療后1.55±0.38①0.81±0.21①②12.81＜0.05脈細(xì)弱治療前3.67±0.81 3.68±0.82 0.06＞0.05治療后1.36±0.41①0.93±0.17①②10.35＜0.05

2.3 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，聯(lián)合治療組的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均較治療前改善（P＜0.05），而常規(guī)化療組的各項T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)均無明顯改善（P＞0.05）；組間比較，聯(lián)合治療組對T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的改善作用均明顯優(yōu)于常規(guī)化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

表2 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與常規(guī)化療組治療后比較

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2.4 2組患者治療前后GP-73和GPC-3水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的GP-73及GPC-3水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的GP-73及GPC-3水平均較治療前改善（P＜0.05），且聯(lián)合治療組對GP-73及GPC-3水平的改善作用均明顯優(yōu)于常規(guī)化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后GP-73和GPC-3水平比較Table 3 Comparison of the levels of GP-73 and GPC-3 between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

表3 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后GP-73和GPC-3水平比較Table 3 Comparison of the levels of GP-73 and GPC-3 between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與常規(guī)化療組治療后比較

組別常規(guī)化療組聯(lián)合治療組t值P值例數(shù)/例65 65 GP-73/（ng·mL-1）治療前161.34±20.58 158.41±19.61 0.83＞0.05治療后97.81±14.36①69.72±10.86①②12.57＜0.05 GPC-3/（ng·mL-1）治療前11.68±2.59 11.62±2.57 0.13＞0.05治療后7.16±1.84①4.83±1.06①②8.84＜0.05

2.5 2組患者近期療效比較表4結(jié)果顯示：治療3個月后，聯(lián)合治療組的總有效率為95.38%（62/65），常規(guī)化療組為76.92%（50/65），組間比較，聯(lián)合治療組的近期療效明顯優(yōu)于常規(guī)化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組原發(fā)性肝癌患者近期療效比較Table 4 Comparison of short-term efficacy between the two groups of PHCC patients [例（%）]

3 討論

原發(fā)性肝癌是指起源于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，目前是我國第4位常見的腫瘤和第2位死亡率的惡性腫瘤，具有隱匿性強(qiáng)、進(jìn)展速度快等特點(diǎn)[7]。其85%～90%病理類型為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），許多肝癌患者臨床發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)失去手術(shù)切除的機(jī)會[8-10]。因此，針對該類患者多采用化療方法進(jìn)行控制，選擇合適的化療方案以緩解相關(guān)臨床癥狀和提高患者免疫功能成為改善患者預(yù)后，延長患者生存期的重點(diǎn)所在[11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，原發(fā)性肝癌的基本病機(jī)是肝血虧耗、痰瘀互結(jié)、積而成毒，治療的關(guān)鍵是要明辨“瘀、毒、郁、虛”。本研究中所使用的軟堅四逆散是由《傷寒雜病論》中的“下瘀血湯”與“四逆散”加減化裁而成，其中，山慈菇、半枝蓮、龍葵清熱解毒，散瘀活血；鱉甲滋陰潛陽，土鱉蟲破血逐瘀，桃仁活血祛瘀，柴胡疏肝解郁，白芍柔肝止痛、平抑肝陽，枳殼理氣寬中，莪術(shù)行氣破血，枳實(shí)破氣散痞，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，甘草調(diào)和諸藥，全方共奏攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本同治之功效。

本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，聯(lián)合治療組的總有效率為95.38%（62/65），常規(guī)化療組為76.92%（50/65），組間比較，聯(lián)合治療組的近期療效明顯優(yōu)于常規(guī)化療組，且其對胸悶氣短、疲倦乏力、面色蒼白、頭暈?zāi)垦！⑸嗵Φ　⒚}細(xì)弱等中醫(yī)證候評分的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明采用軟堅四逆散配合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者具有較好的近期療效。

高爾基體糖蛋白73（GP-73）能夠有效反映患者的肝功能與肝細(xì)胞破壞情況，而磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）則能夠?qū)崟r反映腫瘤的形成、分化與轉(zhuǎn)移情況[12-15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合治療組對GP-73及GPC-3水平的改善作用明顯優(yōu)于常規(guī)化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示軟堅四逆散的應(yīng)用能夠有效改善患者的肝功能，并能有效抑制患者腫瘤細(xì)胞的生長增殖情況。同時，治療后，聯(lián)合治療組對T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的改善作用均明顯優(yōu)于常規(guī)化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合使用軟堅四逆散能夠有效保護(hù)患者肝臟功能，改善患者機(jī)體免疫系統(tǒng)。

綜上所述，采用軟堅四逆散配合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌，能夠有效改善患者近期療效，緩解患者臨床癥狀，改善免疫功能，并降低患者體內(nèi)GP-73和GPC-3水平，為中西醫(yī)結(jié)合治療肝惡性腫瘤提供了新的思路和方法。