聯(lián)合聲學(xué)造影對(duì)卵圓孔未閉右向左分流的診斷價(jià)值

伍士芳, 雍永宏, 許 偉, 孫紅光

(1. 徐州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院, 江蘇 徐州, 221004; 2. 江蘇省人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029;3. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 介入科, 江蘇 徐州, 221004;4. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院 超聲科, 江蘇 南京, 210019)

卵圓孔未閉(PFO)指出生后超過(guò)3歲心臟房間隔上的卵圓孔仍未發(fā)生解剖性閉合，作為最常見(jiàn)的一種心臟發(fā)育異常疾病, PFO的發(fā)生率約為30%, 發(fā)病不存在性別差異。由于PFO不產(chǎn)生特異性臨床表現(xiàn)，且常規(guī)心電圖、二維超聲心動(dòng)圖等檢查也難以發(fā)現(xiàn)，過(guò)去研究多集中于引起較大分流的房間隔缺損、室間隔缺損，重視PFO的發(fā)生。研究[1-2]表明，PFO與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，包括不明原因卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、偏頭痛等，且醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)介入封堵可有效預(yù)防卒中再發(fā)，緩解偏頭痛。經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(TEE)可以直接觀察房間隔的細(xì)微結(jié)構(gòu)，被視為PFO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，但由于其檢查時(shí)局部麻醉下需食管插管，部分患者難以耐受。聲學(xué)造影是近年來(lái)逐步運(yùn)用在PFO診斷中的一項(xiàng)檢查手段，主要將多普勒超聲和某種顯影劑(如生理鹽水)結(jié)合起來(lái)，醫(yī)生可以對(duì)心內(nèi)結(jié)構(gòu)及血流來(lái)源、圓孔閉合情況進(jìn)行觀察[4]。目前，臨床運(yùn)用于PFO篩查的主要檢查包括經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影(cTCD)、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(cTTE)。cTCD敏感度高，但特異度較低，無(wú)法鑒別心源性分流和非心源性分流。cTTE檢查特異性高，但敏感度低，需配合患者高質(zhì)量的瓦氏動(dòng)作觀察到心內(nèi)右向左分流(RLS)情況。本研究將經(jīng)導(dǎo)管PFO探查術(shù)作為PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，分析cTCD分別聯(lián)合cTTE和TEE對(duì)PFO檢出率的差異，旨在為臨床PFO干預(yù)尋找合適的篩查手段提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年6月—2022年2月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的112例高度懷疑PFO合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者為研究對(duì)象，其中男42例，女70例; 年齡18～64歲，平均 (40.4±7.4)歲; 合并高血壓8例，合并糖尿病2例; 不明原因卒中23例，短暫性腦缺血發(fā)作18例，偏頭痛71例。入選標(biāo)準(zhǔn): ① cTCD提示RLS者; ② 具有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括頭痛、偏側(cè)無(wú)力、視物模糊、口角歪斜等被神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生明確診斷為偏頭痛或隱源性卒中(CS)/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)者; ③ 同意接受經(jīng)皮介入封堵治療和術(shù)后定期隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡<16歲或>70歲者; ② 根據(jù)TOAST分型能找到腦卒中發(fā)作的相關(guān)原因者，包括影像學(xué)證實(shí)的粥樣硬化引起的顱內(nèi)大血管狹窄、堵塞，心源性栓子脫落，小動(dòng)脈閉塞引起的腔梗綜合征等; ③ 患者有明確的繼發(fā)性頭痛，包括感染、內(nèi)環(huán)境紊亂、外傷等引起的頭痛等; ④ 存在介入手術(shù)禁忌證或者不愿意接受手術(shù)治療及隨訪者。所有患者均簽署手術(shù)知情同意書(shū)，本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。參考《卵圓孔未閉處理策略中國(guó)專(zhuān)家建議》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行診斷。cTCD顱腦循環(huán)中檢測(cè)到微栓子信號(hào)(MES), 并根據(jù)觀察到的微氣泡數(shù)量和形態(tài)診斷RLS; TEE卵圓窩繼發(fā)隔與原發(fā)隔存在未融合的裂隙，經(jīng)超聲觀察有細(xì)束斜行過(guò)隔血液信號(hào)則可診斷為PFO; cTTE以靜息狀態(tài)下及有效瓦氏動(dòng)作后心尖四腔心切面在3～5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)有微泡顯影則診斷為PFO。cTTE、TEE中符合任意1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即可確診為PFO。

1.2 檢查方法

1.2.1 cTCD檢查: cTCD檢查是目前篩查PFO以及評(píng)估PFO介導(dǎo)的RLS的主要手段。① 囑患者練習(xí)瓦氏動(dòng)作，平臥于檢查床上，緩慢深吸氣，然后屏住呼吸，同時(shí)腹部向下持續(xù)用力，最后緩慢呼氣。② 使用固定頭架將頻率為2 MHz的探頭置于患者顱骨較薄弱的顳窗(顴弓上方耳廓旁)，設(shè)置檢查深度為40～65 mm。采用MVU-6300彩色多普勒超聲診斷儀單通道雙深度采集大腦中動(dòng)脈的MES。③ 用2個(gè)10 mL注射器將8 mL鹽水、1 mL空氣、1 mL自體血液回抽混合振蕩形成微泡造影劑，于患者肘正中靜脈通過(guò)三通交替來(lái)回推吸20次以上并注入，配合瓦氏動(dòng)作檢測(cè)大腦中動(dòng)脈的MES變化。本研究?jī)H檢測(cè)單側(cè)MES, 根據(jù)2017版《中國(guó)神經(jīng)超聲的操作規(guī)范》, RLS分級(jí)包括0級(jí)(無(wú))、1級(jí)(少量，單側(cè)1～10個(gè)MES)、2級(jí)(中量，單側(cè)>10個(gè)MES, 但未成雨簾狀)和3級(jí)(大量，單側(cè)簾狀或沐浴型，不能區(qū)分單個(gè)MES)。靜息時(shí)檢測(cè)到MES, 稱(chēng)為固有型; 靜息時(shí)無(wú)MES, 瓦氏動(dòng)作后有MES, 則稱(chēng)為潛在型。

1.2.2 TEE檢查: 選擇Philips EPIQ7C超聲診斷儀進(jìn)行檢查。患者空腹8 h, 取左側(cè)臥位并屈曲雙下肢，利多卡因膠漿局部麻醉后，插入食管探頭至患者距離門(mén)齒約35 cm的食管中段處。多角度觀察房間隔卵圓孔處有無(wú)房水平斜行的裂隙及穿隔血流，有無(wú)歐式瓣或希阿里氏網(wǎng)，左心耳有無(wú)血栓，升主動(dòng)脈有無(wú)斑塊。

1.2.3 cTTE檢查: 選擇Philips EPIQ7C超聲診斷儀進(jìn)行檢查, S5-1探頭，頻率為1.0～5.0 MHz。囑患者取左側(cè)臥位，造影前常規(guī)檢查心臟結(jié)構(gòu)及功能，注意在大動(dòng)脈短軸、四腔心及劍突下雙心房切面觀察房間隔狀況，以多普勒超聲觀察有無(wú)分流。于患者肘前靜脈留置18G留置針，采用8 mL生理鹽水、1 mL空氣、1 mL自體血液回抽混合后反復(fù)推吸制備充滿細(xì)小微泡的混合液作為顯影劑。快速推注混合液，同時(shí)囑患者做最大Valsalva動(dòng)作，即深吸氣后屏住，于心尖四腔心切面觀察右心房充分顯影后釋放Valsalva動(dòng)作，觀察左心腔內(nèi)微泡數(shù)量及顯影時(shí)間。造影檢查共進(jìn)行3次，間隔2 min。

1.2.4 介入封堵術(shù): 按照《卵圓孔未閉處理策略中國(guó)專(zhuān)家建議》中的操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有確診PFO的患者進(jìn)行圍術(shù)期管理，并擇期行經(jīng)導(dǎo)管PFO探查及介入封堵治療。囑患者取平臥位，常規(guī)消毒鋪巾，予1%利多卡因局部麻醉，穿刺股靜脈，置入6F鞘，經(jīng)股靜脈、下腔靜脈、右心房、未閉合的卵圓孔送入左房建立軌道，送入大小、型號(hào)合適的封堵器。透視下觀察封堵器形狀、位置均良好，采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖證實(shí)封堵效果滿意后釋放封堵器。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，且應(yīng)用肝素抗凝48 h以及抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)3～6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

以經(jīng)導(dǎo)管PFO探查術(shù)作為診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，分析cTCD聯(lián)合cTTE和cTCD聯(lián)合TEE對(duì)PFO的診斷效能，包括敏感度、準(zhǔn)確度。術(shù)后隨訪6～12個(gè)月，記錄封堵是否有效，觀察術(shù)后有無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，包括感染、心包積液、封堵器脫落或移位、術(shù)后新發(fā)心律失常等。觀察患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善情況，例如有無(wú)提示再發(fā)卒中和TIA的一側(cè)肢體無(wú)力或麻木、面部麻木、口角歪斜等癥狀，有無(wú)偏頭痛緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，比較采用卡方檢驗(yàn)。采用一致性Kappa檢驗(yàn)，以κ值評(píng)價(jià)cTCD分別聯(lián)合cTTE和TEE與金標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果的一致性,κ值≥0.74提示一致性好,κ值0.40～<0.74提示一致性一般,κ值<0.40提示一致性差。采用配對(duì)卡方檢驗(yàn)(麥克尼馬爾檢驗(yàn))比較cTCD聯(lián)合cTTE和cTCD聯(lián)合TEE與金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)結(jié)果是否有差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 cTCD檢及金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果比較

cTCD檢查陽(yáng)性人數(shù)112例，其中1級(jí)2例, 2級(jí)8例(固有型5例，潛在型3例), 3級(jí)102例(固有型70例，潛在型32例)。將經(jīng)導(dǎo)管PFO探查術(shù)結(jié)果作為診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果證實(shí)PFO患者106例(94.6%)，均成功行介入封堵術(shù)。

2.2 cTCD分別聯(lián)合TEE和cTEE對(duì)PFO的診斷結(jié)果分析

cTCD聯(lián)合TEE共檢出PFO 107例，檢出率95.5% (107/112), 確診患者102例。敏感度為96.2%(102/106), 準(zhǔn)確度為92.0%(103/112)。cTCD聯(lián)合TEE診斷PFO的結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一致性較差(κ=0.121,P=0.194)。進(jìn)一步行麥克尼馬爾檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn), cTCD聯(lián)合TEE診斷與金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.754), 見(jiàn)表1。

cTCD聯(lián)合cTTE共檢出PFO 109例，檢出率97.3% (109/112), 確診104例。敏感度為98.1%(104/106), 準(zhǔn)確度為93.8%(105/112)。cTCD聯(lián)合cTTE診斷PFO的結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩者具有一致性，但一致性較低(κ=0.193,P=0.029)。進(jìn)一步行麥克尼馬爾檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn), cTCD聯(lián)合cTTE與金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.453), 見(jiàn)表1。

表1 cTCD分別聯(lián)合TEE和cTTE與經(jīng)導(dǎo)管探查

2.3 cTCD聯(lián)合cTTE相比TEE對(duì)PFO的診斷效能比較

經(jīng)導(dǎo)管探查結(jié)果顯示, cTCD聯(lián)合cTTE、cTCD聯(lián)合TEE診斷PFO的敏感度分別為98.1%(104/106)、96.2%(102/106), 準(zhǔn)確度分別為93.8%(105/112)、92.0%(103/112), 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為95.4%(104/109)、95.3%(102/107)。cTCD聯(lián)合cTTE的敏感度、準(zhǔn)確度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均高于cTCD聯(lián)合TEE, 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 隨訪情況

所有患者均隨訪至2022年8月，封堵器位置良好，未見(jiàn)封堵器移位、血行感染、血栓形成、心包積液、新發(fā)心律失常等并發(fā)癥。41例CS/TIA發(fā)作的患者中, 4例有頭暈、視物模糊、四肢無(wú)力等癥狀，隨訪期內(nèi)影像學(xué)檢查提示無(wú)新發(fā)卒中。71例伴偏頭痛的患者術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行電話隨訪, 59例(83.1%)患者頭痛不同程度緩解。

3 討 論

PFO與不明原因卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、偏頭痛、低氧血癥等臨床病癥密切相關(guān)，臨床上對(duì)有臨床癥狀、伴隨中到大量分流的PFO主要采取介入封堵治療，其可以預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，減少頭痛發(fā)作頻率和縮短發(fā)作時(shí)間。

經(jīng)導(dǎo)管探查術(shù)是診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬于有創(chuàng)檢查，價(jià)格高昂，不作為常規(guī)篩查手段。TEE通過(guò)超聲探頭從食道近距離探查心房間隔結(jié)構(gòu)，觀察未閉卵圓孔的大小以及解剖學(xué)特征，是過(guò)去指南的首要推薦方法。侵入性操作可能會(huì)引起食管穿孔、聲音麻痹等嚴(yán)重并發(fā)癥，且食管插管帶來(lái)的不適感較為強(qiáng)烈，患者難以配合完成有效的瓦氏動(dòng)作，準(zhǔn)確性和可重復(fù)性均受影響。聲學(xué)造影是一種新的PFO篩查手段，通過(guò)多普勒超聲和顯影劑結(jié)合觀察血流中通過(guò)的微氣泡以間接反映RLS, 并可根據(jù)氣泡的個(gè)數(shù)和形態(tài)進(jìn)行半定量分級(jí)，具有簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)和低成本等優(yōu)點(diǎn)，目前臨床中運(yùn)用較多的包括cTCD、cTTE等。

既往診斷研究多以TEE為金標(biāo)準(zhǔn)，分析比較各聯(lián)合篩查手段的檢出效率。周芳等[5]對(duì)551例高度疑似PFO的患者進(jìn)行多種診斷方式的分析，以TEE結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)cTCD聯(lián)合cTTE診斷的敏感度為96.2%，準(zhǔn)確度為95.8%; 其團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)包含800例疑似PFO患者的研究結(jié)果表明, cTCD聯(lián)合cTTE診斷PFO的敏感度為97.9%, 準(zhǔn)確度為98.0%[6]。馬杰等[7]對(duì)308例TEE診斷的PFO患者行TTE聯(lián)合cTEE檢查，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢查的總體檢出率為87.1%, 且檢出率在各RLS分級(jí)中無(wú)顯著差異。朱智祺等[8]研究同樣以TEE為金標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)cTCD聯(lián)合cTTE特異度較高。研究中，根據(jù)cTEE左心氣泡出現(xiàn)的時(shí)間(3 s、5 s)和cTCD半定量分級(jí)的大小(Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí))進(jìn)一步將聯(lián)合檢查分為cTTE 3聯(lián)合cTCDⅢ、cTTE 5聯(lián)合cTCD Ⅱ, 發(fā)現(xiàn)cTTE 3聯(lián)合cTCDⅢ的特異度為100%, 誤診率為0%。以上研究結(jié)果均說(shuō)明, cTCD、cTTE檢查的單獨(dú)運(yùn)用或聯(lián)合運(yùn)用對(duì)PFO的篩查有一定參考價(jià)值。

報(bào)道[9]指出, cTCD診斷RLS的敏感度為68%～100%, 特異度為65%～100%[9], 而cTTE可以直接觀察到位于房水平卵圓窩處的分流，檢測(cè)右心房壓增高時(shí)微泡RLS程度，彌補(bǔ)了cTCD在鑒別心源性分流和非心源性分流方面的不足，特異度為97%～100%。因此，聯(lián)合應(yīng)用具有敏感度、特異度高的優(yōu)點(diǎn)，可作為檢測(cè)PFO的安全有效的替代方案。本研究采用更準(zhǔn)確的經(jīng)導(dǎo)管PFO探查術(shù)作為診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，比較cTCD分別聯(lián)合cTTE和TEE對(duì)PFO的診斷效能。結(jié)果發(fā)現(xiàn), cTCD聯(lián)合TEE對(duì)PFO的檢出率為95.5%, 敏感度為96.2%, 準(zhǔn)確度為92.0%, 而cTCD聯(lián)合cTTE對(duì)PFO的檢出率為97.3%, 敏感度為98.1%, 準(zhǔn)確度為93.8%。2種診斷方式對(duì)PFO均具有較高的診斷價(jià)值, cTCD聯(lián)合cTTE相較于cTCD聯(lián)合TEE的敏感度和準(zhǔn)確度更高，這可能是由于cTCD聯(lián)合cTTE的視野更完整，更容易區(qū)分心臟內(nèi)血液異常分流情況，彌補(bǔ)了cTTE由于醫(yī)生操作水平差異，患者自身肺氣過(guò)多、肥胖、瓦氏動(dòng)作不標(biāo)準(zhǔn)帶來(lái)的檢出率低的不足。然而, 2種診斷方式與經(jīng)導(dǎo)管探查術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)一致性均較低，可能是納入人群為高度懷疑PFO的患者，而非普通人群所致。2種診斷方式一致的陰性人數(shù)少，難以對(duì)特異度進(jìn)行評(píng)價(jià)，進(jìn)而導(dǎo)致一致性檢驗(yàn)較低。因此，進(jìn)一步使用配對(duì)方差檢驗(yàn)比較cTCD分別聯(lián)合cTTE和TEE與金標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果的差異，發(fā)現(xiàn)2種診斷方式和金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 提示對(duì)于臨床上高度懷疑的PF患者, 2種方式都能準(zhǔn)確、有效地篩查PFO, 而cTCD聯(lián)合cTTE由于不侵入食管，患者依從性及可重復(fù)性可能更好。對(duì)于擬行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO的患者，應(yīng)采用cTCD或(和)cTTE檢查作為對(duì)RLS的篩選評(píng)估方法[10]。

綜上所述, cTCD聯(lián)合cTTE或TEE均可診斷PFO情況，但cTTE聯(lián)合cTCD的診斷效能較cTTE聯(lián)合TEE更高。cTCD聯(lián)合cTTE作為一種安全、有效、可重復(fù)性的檢查手段，可用于不明原因卒中、偏頭痛等患者的病因篩查。