預測早發冠心病的發生風險: 臨床列線圖的開發和評估

澈樂木格, 鄧龍廉, 趙建全

(1. 內蒙古自治區巴彥淖爾市醫院 心內一科, 內蒙古 巴彥淖爾, 015000;2. 內蒙古科技大學包頭醫學院研究生院, 內蒙古 包頭, 014000;3. 內蒙古醫科大學研究生院, 內蒙古 呼和浩特, 010000)

冠心病(CHD)是全球最常見的致殘、致死性疾病[1], 中國CHD的發病率、病死率較高，且呈年輕化趨勢，給社會帶來沉重負擔[2]。早發冠心病(PCAD)定義為首次診斷冠心病時患者年齡≤65歲(女性)或≤55歲(男性)，其是導致年輕人社會生產力受限及意外死亡的原因之一[3]。早期診斷可能是改善PCAD患者預后的關鍵突破點，但由于PCAD人群與傳統CHD人群發病危險因素不完全相同，既往基于CHD危險因素所構建的評分工具常不能準確發現PCAD高風險個體[3-5]。因此，找尋新的臨床預測指標及構建新的風險預測工具將有助于更好地識別人群中潛在的PCAD高風險個體，從而實現早期干預、降低疾病負擔的目標。CHD傳統危險因素及一些新興臨床復合指標對PCAD可能具有一定的預測診斷能力[5-6], 但基于上述因素開發列線圖用于預測PCAD發生風險的文獻較少。本研究收集202例疑診為PCAD的患者資料，探究PCAD發病的獨立因素，并用于開發及驗證一個預測PCAD發病風險的列線圖模型，以提高對年輕患者發生PCAD風險的預測能力。

1 資料及方法

1.1 患者人群

本研究采取橫斷面研究方法，回顧性收集2020年1—12月內蒙古自治區巴彥淖爾市醫院電子病歷庫中首次就診于心內一科且疑診為PCAD患者的人口統計學及臨床資料，根據納入、排除標準，最終入組202例。入組患者均用于組成模型訓練集，模型的內部驗證采用1 000次Bootstrapping法。以冠狀動脈造影結果為依據，將研究對象分為PCAD組(n=139)和非冠心病組(NCAD組,n=63)。PCAD組男81例，女58例，患者年齡31～65歲，中位年齡為54(50, 58)歲; NCAD組男21例，女42例，患者年齡33～65歲，中位年齡53 (48, 58)歲。本項研究屬回顧性研究，患者相關臨床資料來自醫院電子病歷系統，不對患者隱私及權利產生不利影響，符合患者知情同意豁免條件。內蒙古自治區巴彥淖爾市醫院倫理審查委員會已批準本研究的開展(批件號: 20220705001)。

納入標準: ① 男性≤55歲，女性≤65歲; ② 因不同程度的心前區不適、胸痛、胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異常或其他冠心病相關癥狀來院，并懷疑為冠心病且住院治療者[7]; ③ 成功完成冠狀動脈造影介入術者。排除標準: ① 既往診斷冠心病或其他心血管疾病，需長期服用或在入院前1個月內存在服用調脂和/或抗血小板藥物者; ② 既往行冠狀動脈介入術或冠狀動脈搭橋手術者; ③ 既往存在嚴重心、肝、腎功能不全及精神疾病者; ④ 同時患有血液及其他系統惡性腫瘤者; ⑤ 合并甲狀腺疾病且甲狀腺功能異常者; ⑥ 臨床病例資料缺失嚴重、不能完整收集者。

1.2 相關疾病診斷標準

① CHD診斷標準: 冠狀動脈造影發現1支及以上的冠狀動脈及其主要分支發生≥50%狹窄。② PCAD診斷標準: 診斷冠心病時，患者年齡≤55歲(男)或≤65歲(女)[8]。③ 高血壓的判斷標準: 入院時存在服用降壓藥物或間隔5 min以上2次坐位血壓均值≥140/90 mmHg[9]; 吸煙、飲酒標準定義為截止入院時，患者仍存在吸煙、飲酒行為。

1.3 觀察指標

擬分析患者指標從醫院電子病例庫中提取，包括以下內容。① 人口統計學資料: 年齡、高血壓、糖尿病、吸煙情況、飲酒情況、體質量指數(BMI)、入院當天上午或第2天清晨空腹血糖(FPG); ② 血脂相關指標: 甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C); ③ 血常規、凝血及肝腎功能指標: 谷丙轉氨酶(ALT)、白細胞(WBC)、谷草轉氨酶(AST)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、血肌酐(Cr)、血尿酸(UA)。根據公式AI=(TC-HDL)/HDL、AIP=lg(TC/HDL)、TyG=ln(TG×FPG/2)、LHR=WBC/HDL分別計算動脈硬化指數(AI)、血漿致動脈硬化指數(AIP)、甘油三酯-葡萄糖指數(TyG指數)、白細胞與高密度脂蛋白比值(LHR)。以上血生化指標均來自于入院當天且未予以藥物治療時所采集的血液標本。

為保證最終模型的可解釋性，本研究將最終用于構建預測模型的指標均轉化為二分類指標。以PCAD為狀態變量繪制了LHR的受試者工作特征(ROC)曲線，并根據cut-off值=7.58轉換為二分類指標。BMI分類為正常(BMI<24 kg/m2)、超重/肥胖(BMI≥24 kg/m2); FPG分類為正常血糖(FPG<6.1 mmol/L)、空腹血糖調節受損/糖尿病(FPG≥6.1 mmol/L)。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 患者臨床資料比較

2.1.1 2組患者基線人口統計學指標的單因素分析: PCAD組與NCAD組在年齡、飲酒方面比較，差異無統計學意義(P>0.05); 與NCAD組比較, PCAD組患者中男性、BMI≥24.00 kg/m2、高血壓、吸煙和糖尿病占比更高，差異具有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組基線人口統計學資料比較[n(%)][M(P25, P75)]

2.1.2 2組患者血生化指標的單因素分析: 2組在TC、TG、VLDL-C、LDL、sdLDL、UA、Cr、Uera、FIB、D-D、AST水平方面比較, 差異無統計學意義(P>0.05); 與NCAD組相比, PCAD組患者的FPG、AI、ALT、WBC、AIP、TyG指數、LHR水平更高, HDL-C水平更低，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

2.1.3 多因素Logistic回歸分析PCAD發生獨立相關因素: Box-Tidwell檢驗結果顯示，單因素分析有統計學差異的連續性變量與Logit轉換后的因變量間不存在非線性關系。但部分變量間存在嚴重共線性問題，為保證所構建模型的穩定性，本研究剔除了存在嚴重共線性的指標ALT、WBC, 最終對性別、高血壓、糖尿病、吸煙、BMI、FPG、HDL-C、AI、AIP、TyG指數及LHR共11 個指標進行多因素Logistic回歸分析。結果表明, LHR、FPG、高血壓、吸煙、超重/肥胖與PCAD的發生顯著相關(P<0.05)。其中, LHR≥7.58將增加PCAD的發生風險(OR=5.85, 95%CI: 2.45～13.95,P<0.001); FPG≥6.1 mmol/L將導致發生PCAD的風險增加，差異具有統計學意義(OR=3.45, 95%CI: 1.51～7.91,P=0.003)。患有高血壓將增加PCAD的發生風險，差異具有統計學意義(OR=2.57, 95%CI: 1.26～5.27,P=0.010); 吸煙將增加PCAD發生風險，差異具有統計學意義(OR=4.23, 95%CI: 1.68～10.66,P=0.002); BMI≥24.0 kg/m2將增加PCAD發生風險，差異具有統計學意義(OR=2.28, 95%CI: 1.01～15.12,P=0.460), 見表3。

2.2 預測早發冠心病的臨床列線圖模型的構建與驗證

2.2.1 預測PCAD發生風險的列線圖的構建與列線圖將Logistic模型中各預測變量的系數轉換分值，范圍為0～100分。圖中線段賦值: LHR≥7.58得分為100分，高血壓得分54分，吸煙得分為82分，空腹血糖≥6.1 mmol/L得分為70分, BMI≥24.0 kg/m2得分為47分。各危險因素得分相加為總得分，在線段“PCAD風險”可找到對應的發生PCAD的風險概率。

表2 2組患者血生化指標比較

表3 多因素Logistic回歸分析PCAD發生獨立相關因素

2.2.2 臨床實用性評估: 采用A評估列線圖模型的實際臨床應用價值(圖3)。如圖所示，在閾值概率范圍為20%～100%時，列線圖模型曲線明顯高于2條極端曲線，此時凈獲益率>0, 表示在這個范圍內采用列線圖預測PCAD的發生風險并采取干預措施，將會比將患者均當做PCAD采取措施或全部按NCAD不采取任何干預措施更加能使患者獲益。

表4 使用列線圖預測年輕患者罹患PCAD風險的示例

3 討 論

構建列線圖是當下最熱門的研究方向之一[10], 在醫學研究中列線圖已被廣泛作為預測疾病發生風險的工具。本研究構建了一種個體化預測患者PCAD發生風險的列線圖。單因素分析及多因素Logistic回歸分析從26項臨床特征中篩選出高血壓、吸煙、FPG、LHR及超重/肥胖等5項與PCAD顯著相關的因素，隨后用于構建列線圖并進行內部驗證。該列線圖C指數為0.815(95%CI: 0.757～0.873), 代表模型具有良好區分度，校準圖顯示模型預測能力與實際情況一致性好; 內部驗證也顯示出良好的區分度與校準度; DCA曲線表明閾值概率范圍為20%～100%時，模型具有很好的臨床實用性。這些評價指標表明該列線圖可以作為一個相對準確的判斷PCAD高風險患者的臨床預測工具。

風險因素控制良好的PCAD患者較依從性差的患者擁有更好的預后，提示開發PCAD風險預測工具也許有助于改善患者預后[11]。然而，目前中國用于預測患者PCAD發生風險的列線圖工具的相關報道較少。本研究開發的這種預測PCAD的風險工具能有效幫助臨床醫師早期識別PCAD的高風險患者。準確的PCAD患病風險評估將有助于醫師針對性采取干預，一方面將延緩或減少相關心血管不良事件的發生，另一方面可防止對低風險患者進行不必要干預或避免在極有可能產生凈獲益率的情況下中斷或延遲干預措施。

在本研究中，高血壓、吸煙、空腹血糖調節受損/糖尿病、超重/肥胖、LHR≥7.58可能是預測PCAD高風險患者的關鍵因素。本研究結果與既往研究結果[4, 6, 12-15]相似，高血壓、吸煙、超重/肥胖等傳統CAD危險因素與PCAD的發生存在顯著關聯。吸煙通過引發血管內皮功能障礙和炎癥、血脂異常以及尼古丁氧化應激增加血管內自由基等作用，導致動脈粥樣硬化發生[16-17]。LHR是對預測模型影響最大的因素，猜測其機制可能與體內炎癥有關。心血管動脈粥樣硬化是慢性炎癥性疾病，泡沫細胞在動脈粥樣硬化過程中發揮著重要作用[18-19]; HDL能清除粥樣硬化病變中過量的膽固醇，同時具有保護內皮細胞、抗氧化、抗炎等作用[20]。既往研究[21]發現，單核細胞-高密度脂蛋白比值升高可反映早發冠心病患者體內氧化應激狀態。由于白細胞是包含單核細胞在內的多種炎細胞的集合，是反應體內炎癥的重要指標。因此，本研究推測涵蓋范圍更廣的LHR一定程度上也能起到類似預測作用。

與既往研究不同，本研究發現空腹血糖調節受損/糖尿病(IFG/DM)才是PCAD的獨立相關因素，而非單一的DM狀態。眾所周知DM是CAD的危險因素，但本研究中PCAD組與NCAD組的DM發生率比較，差異無統計學意義，而IFG/DM的發生率存在顯著差異，表明在PCAD人群中存在著更高比例的IFG患者。文獻[22]指出, IFG是DM前期的診斷標準之一，隨著年齡增長, IFG患者有一定的概率進展為DM。一項對≤45歲的PCAD患者進行了長達21年的隨訪研究[11]發現，隨著年齡增長，部分PCAD患者會新發DM。而另一研究[23]顯示，在DM診斷前數年就已經開始了動脈粥樣硬化的過程。據此本研究推測，由于PCAD患者較CAD患者更年輕，部分患者尚處于IFG階段，此時盡管患者未患DM, 但是心血管已經開始了動脈粥樣硬化進程，因此本研究結果提示，相較于單一的DM狀態，也許IFG/DM更可能成為預測PCAD的關鍵因素之一。

本研究尚存在一些不足：首先，本研究為回顧性設計，存在信息偏移、選擇偏移的可能，同時納入樣本量及收集指標類型有限，這些不足可能降低模型穩健性及可復現性；其次，本研究為單中心研究，盡管內部驗證時顯示模型具有良好的穩健性，但仍需要使用外部數據進行外部驗證，以進一步評估模型的穩健性及外部有效性。若能克服了上述限制且模型的影響評估表現良好，該列線圖將可能成為預測年輕人群罹患PCAD風險的可靠工具。

本研究成功開發并內部驗證了一個納入人口學及血生化參數的列線圖模型，該列線圖能協助醫師個體化評估臨床疑診冠心病的年輕患者罹患PCAD的風險，有助于醫師對PCAD高風險患者采取必要的干預。但該模型仍需大樣本、前瞻性、多中心研究數據加以驗證，以進一步評估模型穩健性及外部有效性。