脾多肽注射液聯合亞胺培南西司他丁鈉治療老年重癥社區獲得性肺炎的療效及機制

蒙沖 陳永倖 謝甜

重癥社區獲得性肺炎(SCAP)是常見呼吸系統疾病，老年人是SCAP的高發人群。老年SCAP具有病情發展迅速、并發癥多、病死率高等特點。在治療方面，抗感染仍是老年SCAP綜合治療的核心[1]。亞胺培南西司他丁鈉為碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、耐藥率低等優勢，是老年SCAP經驗性抗菌治療的常用藥[2]。研究證實，老年SCAP病人機體細胞免疫功能低下，故在臨床抗菌治療中應注意改善病人免疫功能，以達到協同增效的目的[3-4]。為此，本研究以我院收治的老年SCAP病人為研究對象，采取脾多肽注射液聯合亞胺培南西司他丁鈉進行治療，觀察其臨床療效以及其對病人血清CRP、IL-6、IL-8和外周血T淋巴細胞亞群水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年1月我院收治的92例老年SCAP病人，采用隨機數表法將其分成觀察組與對照組各46例。本研究經我院醫學倫理委員會批準(倫理編號：163890)。2組基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.1.1 納入標準：(1)滿足SCAP診斷標準[5]，均為細菌感染所致，且均有病原學依據；(2)既往無免疫缺陷病病史；(3)年齡60～80歲；(4)近1個月內無特殊治療史(如抗感染、手術、化療、放療、生物治療等)，合并基礎疾病者僅有針對基礎疾病的常規治療史；(5)病人及其家屬自愿簽訂知情同意書；(6)無脾多肽注射液、亞胺培南西司他丁鈉等本研究涉及藥物使用禁忌證。

1.1.2 排除標準：(1)確診為急性氣管-支氣管炎、肺癌、肺結核等其他疾病；(2)正在使用免疫抑制劑者；(3)流感等病毒感染所致的肺炎；(4)肝腎功能衰竭；(5)入院前即存在人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者。

1.1.3 終止標準：初始治療后48～72 h對所有病人臨床肺部感染評分(CPIS)進行動態監測，若CPIS<5分則2 d后再評價1次，若CPIS仍<5分則停用抗菌藥物[6]。

1.2 治療方法 所有病人均給予相同的基礎治療，包括氧療與氣管插管有創機械通氣、腸外營養支持、補液、咳嗽及咳痰處理(包括化痰、霧化、翻身拍背和體位引流)、退熱和并發癥防治。對照組：在基礎治療基礎上予以注射用亞胺培南西司他丁鈉[深圳海濱制藥，規格2.0 g/瓶(含1.0 g亞胺培南+1.0 g西司他丁)，產品批號20171004、20190213]靜脈滴注治療，每次將2.0 g亞胺培南西司他丁鈉加入100 mL生理鹽水中均勻混合后給藥，3次/d。觀察組：在對照組基礎上聯合脾多肽注射液(吉林豐生制藥，規格10 mL/支，產品批號171103、190108)靜脈滴注治療，每次將10 mL脾多肽注射液加入250 mL生理鹽水中充分稀釋后給藥，1次/d。連續治療14 d后評估2組療效。

1.3 療效判定標準 (1)肺部濕啰音明顯減少或消失；(2)臨床表現(包括咳嗽、高熱、咳痰、胸痛等)明顯減輕或消失；(3)動脈血氣指標：包括PaO2、PaCO2等明顯改善或恢復正常。同時滿足(1)～(3)，即判定為病情好轉。參照文獻[7]擬定以下療效評定標準。按照受試者病情好轉所需天數評價療效并將其分為3級，即顯效(7 d內)、有效(14 d內)、無效(>14 d)。

1.4 觀察指標 (1)所有受檢者均于治療前及治療14 d時采集肘靜脈血6 mL，其中3 mL離心制備血清，并凍存于-80 ℃環境下備用，采用免疫比濁法測定血清CRP濃度，選用酶聯免疫吸附法檢測血清IL-6和IL-8水平，試劑盒均購自上海谷研實業公司，按說明書操作；另外3 mL運用流式細胞儀(德國Partec公司，型號PAS)及四色直接免疫熒光標記法測定每位受試者外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)水平。(2)APACHE Ⅱ評分：得分范圍為0～71分，分值越高則重癥病人病情越嚴重。(3)記錄2組住院時間和28 d病死率。(4)收集所有對象治療相關不良反應(包括皮疹、惡心和腹瀉等)的發生情況。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組顯效、有效、無效病人分別為28、16、2例，總有效率為95.7%(44/46)，對照組顯效、有效、無效病人分別為19、18、9例，總有效率為80.4%(37/46)，2組間差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 2組血清CRP、IL-6和IL-8水平比較 與治療前相比，2組治療后血清CRP、IL-6和IL-8水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組比對照組降低更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 2組血清CRP、IL-6和IL-8水平比較

2.3 2組外周血T淋巴細胞亞群水平比較 2組治療后外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值均顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組比對照組改善更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 2組外周血T淋巴細胞亞群水平比較

2.4 2組預后相關指標比較 2組治療后APACHE Ⅱ評分均較治療前顯著下降(P<0.05)，且觀察組降低更顯著(P<0.05)。與對照組相比，觀察組住院時間顯著縮短(P<0.05)。2組28 d病死率差異無統計學意義(P>0.05)。所有病人的診治流程恰當且符合診療規范，2組死亡病例死因均為多器官功能衰竭。見表4。

表4 2組預后相關指標比較

2.5 2組不良反應比較 對照組發生惡心、腹瀉各1例；觀察組出現皮疹、惡心、腹瀉各1例。2組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

老年SCAP是一個重要的公共衛生問題，除病死率較高外，此類病人機械通氣時間和ICU住院時間更長。老年SCAP病情危重，病人預后很大程度上取決于早期抗菌藥物的合理選用。亞胺培南西司他丁鈉為復方制劑，其中亞胺培南的抗菌活性是通過與病原菌細胞膜中的青霉素結合蛋白競爭性結合，從而對病原菌細胞壁的合成產生強大的抑制作用來實現的；西司他丁能特異性地阻斷腎臟對亞胺培南的代謝，從而提高亞胺培南原形藥物在泌尿道中的濃度。本品的優勢在于除了對革蘭氏陰性菌具有廣譜抗菌活性外，對革蘭氏陽性菌亦有強效殺滅能力，其抗菌譜幾乎能覆蓋所有引起老年SCAP的病原菌，特別是易對其他抗生素產生耐藥性的致病菌。研究表明，美羅培南與亞胺培南西司他丁鈉在重癥肺部感染的治療中均可發揮積極作用，但與前者相比，后者在改善血氣水平及抑制機體炎癥反應等方面的效果更突出，且后者的成本-效果更佳[8]。因此，筆者認為亞胺培南西司他丁鈉是老年SCAP在初始經驗性抗感染治療時較為合理且理想的選擇。

脾多肽注射液作為免疫調節劑，具有促進T淋巴細胞成熟、觸發和增強機體抗感染能力、改善細胞免疫功能及糾正機體免疫功能紊亂等廣泛的免疫調控作用，現已廣泛用于免疫功能低下病人的輔助治療。有研究顯示，重癥呼吸機相關性肺炎病人采取脾多肽輔助治療能進一步增強其機體細胞免疫功能，提高治療效果[9]。另外，朱海亮等[10]研究發現，在常規治療基礎上，使用免疫調節劑(胸腺肽或重組人粒細胞刺激因子)可有效提高老年重癥肺炎病人的臨床療效，糾正機體免疫失衡，改善預后，且安全性好。據此，筆者認為運用脾多肽注射液輔助治療老年SCAP可能是今后臨床研究的另一個重要方向。本研究顯示，2組老年SCAP病人病情的嚴重程度均得以有效緩解，但觀察組的改善效果更顯著，且住院時間也更短，觀察組的整體療效更佳。同時觀察組28 d病死率為8.7%，略低于對照組的17.4%，但差異無統計學意義，不排除與本研究樣本量相對較少有關。從用藥安全性來看，老年SCAP病人對脾多肽注射液聯合亞胺培南西司他丁鈉的耐受性較高。以上結果提示該治療方案有望成為老年SCAP病人臨床治療的新選擇。

文獻指出，SCAP病人體內存在失控性全身炎癥反應和免疫功能障礙[11]，這與肺部感染激活多種炎癥細胞并導致機體持續釋放大量內毒素和炎性介質(如CRP、IL-6和IL-8等)關系密切。此外，老年SCAP病人體內T淋巴細胞因大量凋亡而總數降低(即CD3+T細胞數量減少)，加之亞群的變化(表現為CD8+細胞水平升高、CD4+細胞水平降低)導致機體免疫應答受損，而低下的免疫功能無法控制感染，使病情持續惡化，極易導致多器官功能衰竭等嚴重并發癥。本研究顯示，觀察組對血清CRP、IL-6和IL-8濃度的降低作用及對外周血T淋巴細胞亞群的良性調控作用比對照組更顯著，提示在亞胺培南西司他丁鈉基礎上聯合脾多肽注射液治療老年SCAP能進一步抑制全身炎癥反應，增強機體免疫功能。

綜上所述，老年SCAP病人在亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療中加用脾多肽注射液治療的總體療效確切，可進一步降低病人體內炎癥介質水平、提高細胞免疫功能及改善病人預后狀況。