難治性慢性鼻竇炎的發病機制及治療方案研究進展

李禎

天津市第一醫院耳鼻喉科 (天津 300000)

慢性鼻竇炎(Chronic rhino sinusitis，CRS)是兒科臨床常見的耳鼻喉科疾病，屬于鼻竇黏膜炎癥，發病持續時間≥12周，以流膿涕、鼻塞、嗅覺喪失及頭痛為主要癥狀。流行病學調查數據顯示，目前，我國CRS發病率在4.8%～9.7%[1]。臨床目前常采取功能性鼻內鏡手術治療CRS患者，可有效控制其臨床癥狀，但仍有部分患者癥狀改善效果不理想[2]?！稓W洲鼻竇炎鼻息肉診療意見書(2012)》[3]指出，行手術、鼻用糖皮質激素治療(1年)、全身用糖皮質激素或抗生素治療(2個療程)后，患者癥狀仍未得到控制，即可稱為難治性CRS。2019年，《診斷和治療指南》[4]提出，難治性CRS的發病機制較為復雜，關于其定義和診斷標準尚無統一標準，仍以手術、藥物治療為主。本研究對難治性CRS的發病機制與治療方案進行綜述，現報道如下。

1 難治性CRS的發病機制

1.1 嗜酸性粒細胞浸潤

臨床依據CRS的病理類型將其分為CRS伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)與CRS不伴鼻息肉((chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP)，病理類型不同，癥狀表現、免疫病理學表現也存在顯著差異。因此，根據CRS的免疫病理學特點對其進行判斷，準確鑒別其類型，對于改善患者預后具有積極的意義。臨床將CRSwNP劃分為5類，分別為嗜酸性粒細胞型、混合型、漿細胞型、中性粒細胞型及淋巴細胞型[5]。其中以嗜酸性粒細胞型患者的癥狀最為嚴重，生命質量更差，疾病復發率也更高。該型患者機體中所含嗜酸性粒細胞數量明顯升高，杯狀細胞明顯產生，且合并Th2細胞免疫，其息肉復發率較高。有研究報道顯示，該型患者治療后3年疾病復發率高達99%[6]。

1.2 超抗原誘導

超抗原是誘導CRS復發的一個主要因素[7]。金黃色葡萄球菌腸毒素具有促CD4+、CD8+T細胞激活與繁殖的作用，可分泌出炎性遞質和細胞因子，進而激發級聯反應，使鼻腔黏膜出現水腫、炎性浸潤等癥狀；超抗原還可影響機體對激素治療的敏感性，尤其是復發性息肉患者，可提高糖皮質激素抗體的陽性率；據此分析，難治性NRSwNP的發生可能與金黃色葡萄球菌外毒素誘導糖皮質激素抗體有關。

1.3 細菌生物膜的耐藥性

細菌生物膜對抗生素、宿主免疫反應的耐藥性較高。有研究表明，實施外科手術治療的CRS患者進行鼻竇黏膜檢測時，可檢出大量細菌生物膜，其存在對預后評估的價值較高，尤其是多種微生物膜中含金黃色葡萄球菌的生物膜，與疾病嚴重程度、患者預后均存在密切關聯性[8]。

1.4 發生變應性真菌性鼻竇炎

變應性真菌性鼻竇炎(allergic fungal sinusitis，AFS)也是導致難治性CRS形成的重要原因[9]。由于AFS的病情會波及鼻腔，臨床也將其稱為變應性真菌性鼻-鼻竇炎。受該致病因素的影響，采用常規療法治療的效果往往不佳，需通過手術將病變黏膜、真菌病灶、不可逆轉變性組織徹底清除，且術后需配合相應的藥物治療，以防止真菌轉移或復發。

1.5 纖毛運動功能異常

纖毛運動功能異常主要是指囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)與不動纖毛綜合征。CF是一種常染色體隱性遺傳病，是導致歐美人群發生難治性CRS的主要病因[10]。由于囊性纖維跨膜轉導調節子基因的突變使囊性纖維化。2005年，Wang 等[11]的研究報道指出，CF患者的纖毛不動綜合征屬于一種染色體隱性遺傳性疾病，是由纖毛結構缺陷所導致的，可導致男性患者不育，還可引發慢性支氣管炎、支氣管擴張、中耳炎及內臟逆位等疾病。臨床研究表明，患者出現囊性纖維化后，其慢性鼻竇炎的發病率會相應提高，采用常規用藥方案的效果不佳，且治療周期長[12]。

1.6 其他發病機制

其他發病機制主要包括選擇性IgA缺乏癥、低丙種球蛋白血癥及IgG亞類選擇性缺乏癥等。免疫系統功能障礙會導致局部免疫環境異常、機體抵抗力下降，易引起難治性CRS，且遷徙不愈。目前，臨床主要采取手術、預防性使用抗生素等療法治療免疫系統缺陷引起的難治性CRS。此外，胃食管反流性疾病也是導致難治性CRS發生的病因。反流液會刺激黏膜，使鼻黏膜出現水腫現象，并對局部黏膜的纖毛功能產生影響，可采取對癥療法進行治療。

2 難治性CRS的治療方案

難治性CRS的治療難度大，但依然具有較高的治愈率。根據患者的疾病種類、菌譜，找到發病原因，實施針對性治療，可達到控制感染、減少細菌擴增、減輕炎癥的目的。現階段，臨床治療難治性CRS主要采用藥物、手術、免疫治療3種療法。

2.1 糖皮質激素

糖皮質激素是臨床治療CRS患者的常用藥物，主要采用霧化吸入、外用鼻噴劑等形式，可有效控制炎癥，緩解癥狀，縮小息肉，并可降低患者的術后復發風險。鼻竇糖皮質激素支架技術是一種新型療法，為難治性CRS的治療提供了新思路。該技術治療優勢如下：(1)通過機械支撐原理，使鼻道保持開放，并使中鼻甲和鼻腔外側壁分離，從而方便竇口開放；(2)在病灶處將攜帶的藥物釋放出來，可阻止鼻息肉增生，抑制炎性反應；(3)能有效解決鼻噴激素不能到達中鼻道深部的問題，還可促使患者堅持用藥；(4)具有完全降解特性，術后無需二次手術取出支架，可降低患者痛苦[13]。另外，部分難治性CRS患者在采用鼻部用糖皮質激素治療后，病情仍無明顯變化，可在患者知情的情況下，根據其具體病情調整用藥方案，指導其采用口服糖皮質激素的方式進行治療。

2.2 抗生素

目前，大環內酯類藥物治療CRS的臨床效果已得到證實[14]，常用的治療方案為：口服，250 mg/d，治療周期為12～28周。該方案適用于中性粒細胞反應主導的CRS，不適宜合并嗜酸性粒細胞型的患者。將該方案應用于難治性CRS也能獲得一定的療效；但是，全身性抗生素的使用可導致患者出現腹瀉、痙攣、過敏反應、器官毒性等不良反應，并可增加其抗生素耐藥性，故在治療難治性CRS患者時，應盡可能避免局部使用抗生素及抗真菌藥物。

2.3 再次手術

對難治性CRS再次行手術治療的方式不同于CRS，特別是在治療復發率高的嗜酸性粒細胞型CRS患者時，要以切除炎癥組織為治療原則[15]。手術治療的目的主要是改善患者鼻腔鼻竇的解剖結構異常，改善其鼻竇的引流與通氣功能，及時清除不可逆的病變組織，為后期其他治療方案的實施提供條件。鑒于此，對難治性CRS患者行手術治療時，主要采用中鼻甲切除術、Reboot手術及輪廓化手術，以減少鼻腔分泌物，解決鼻塞，降低炎癥復發率，并在此基礎上重建患者鼻竇的生理功能。其中，Reboot手術可及時清除額竇、蝶竇區域的鼻竇黏膜組織，并進行功能性鼻黏膜再生治療，改善炎癥反應，但目前該手術的規范流程、適應證仍有待證實。

2.4 黏液溶解促排劑

黏液溶解促排劑具有耐受性好、安全性高及不良反應少等優點，在難治性CRS治療中得到廣泛應用。通過使用黏液溶解促排劑，可增強黏膜纖毛活動，并對黏膜組織中的黏液進行稀釋，以促使分泌物快速排出，改善鼻腔黏膜環境[16]。

2.5 鼻腔沖洗

鼻腔沖洗是難治性CRS的一種理想療法，具有使用方便、安全有效、性價比高等優點，在臨床得到廣泛應用；而且，該療法不會給患者帶來疼痛，治療依從性較高。臨床使用該療法治療CRS時，往往需配合其他療法。不過，采用鼻腔沖洗時使用高滲鹽水或等滲鹽水，目前尚無統一規范。大多數研究認為，高滲鹽水與等滲鹽水之間無明顯差異，均可改善患者臨床癥狀[17]。需要注意的是，需將鹽水濃度控制在3%以內，可減輕患者鼻腔局部疼痛感與不適感。隨著鼻腔沖洗方法在臨床認可度的提高，沖洗材料及方法也在發生變化；沖洗材料主要包括海水、生理海水、生理鹽水、高滲鹽水及木糖醇鹽水等，沖洗方法則包括手動、脈沖、電動等，且洗鼻瓶、洗鼻壺等工具也日益多樣化。宋文芳[18]將80例行鼻內鏡術治療的鼻竇炎患者隨機分為對照組與觀察組，對照組采用生理鹽水沖洗治療，觀察組采用生理鹽水聯合地塞米松鼻腔沖洗液治療，結果顯示，采用生理鹽水聯合地塞米松鼻腔沖洗液治療鼻竇炎可增強療效，降低炎癥因子水平，加速患者康復。

2.6 免疫治療等個性化治療措施

針對由免疫缺陷或功能異常引起的難治性CRS，臨床常采取免疫療法治療[19]。針對變態因素所誘發的患者，應采用免疫干預療法，抑制Th2反應，輔助治療CRS。可根據不同的免疫缺陷采取不同的免疫療法。例如，對于嗜酸性粒細胞增多癥患者，可使用白三烯抗體進行免疫治療；對于免疫細胞缺陷患者，可為其補充相關免疫球蛋白；對于高IgE的難治性CRS患者，可在免疫治療基礎上結合單克隆抗IgE制劑。

3 總結與展望

難治性CRS患者的治療難度大，臨床可通過系統性療法進行治療。治療前，臨床應先確定患者的病因，根據其病情開展對癥治療，以達到緩解臨床癥狀、控制感染進程、減輕炎性反應及提高生命質量的目的。最后，臨床在為難治性CRS患者選擇治療方案時，可立足于治療方法的長期療效、復發率低、安全性高等因素，積極應用新的免疫調節藥物，以期切實增強患者療效。