吡柔比星及多西他賽聯(lián)合新輔助化療在年輕乳腺癌患者中的應(yīng)用效果

曹 丹

遼寧省鐵嶺市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病房，遼寧鐵嶺 112000

當(dāng)前，乳腺癌的發(fā)病率正以肉眼可見的速度逐年遞增，且開始趨于年輕化，已成為年輕女性的常見惡性腫瘤[1-3]。化療是臨床上用以治療乳腺癌的常用手段，然而關(guān)于化療藥物的選擇尚且存在一定的爭議。其中多西他賽可通過調(diào)控微管雙具體合成以及微管穩(wěn)定性，繼而對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖起到抑制作用，然而單藥的抗癌效果并不十分理想[4]。吡柔比星則可對(duì)信使核糖核酸以及脫氧核糖核酸的合成起到抑制作用，進(jìn)一步發(fā)揮滅殺腫瘤細(xì)胞的目的，兩者聯(lián)合應(yīng)用可能有效提高乳腺癌患者的臨床治療效果[5]。鑒于此，本研究選取鐵嶺市中心醫(yī)院收治的90 例年輕乳腺癌患者作為研究對(duì)象，考察吡柔比星及多西他賽聯(lián)合新輔助化療對(duì)年輕乳腺癌患者的影響，旨在為年輕乳腺癌患者提供一種行之有效的治療方案，期望能更好地為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年8月鐵嶺市中心醫(yī)院收治的90 例年輕乳腺癌患者作為研究對(duì)象。采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組各45 例。聯(lián)合組患者，年齡21～40 歲，平均（34.75±2.01）歲；體重指數(shù)19～31 kg/m2，平均（22.62±1.79）kg/m2；腫瘤分期：T2期34 例，T3期8 例，T4期3 例。對(duì)照組患者，年齡20～40 歲，平均（34.81±2.04）歲；體重指數(shù)19～32 kg/m2，平均（22.67±1.81）kg/m2；腫瘤分期：T2期35 例，T3期9 例，T4期1 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)鐵嶺市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》[6]中所制定的乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者均具有新輔助化療指征；③患者均經(jīng)病理檢查確診；④患者年齡18～40 歲；⑤患者均為首發(fā)乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②心、肝、腎等臟器發(fā)生更嚴(yán)重病變者；③存在化療禁忌證者。

1.2 方法

對(duì)照組患者采用多西他賽化療，即每周第1 天靜脈滴注多西他賽（海正輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：01093）75 mg/m2，以3 周為1 個(gè)周期，持續(xù)治療3 個(gè)周期。

聯(lián)合組患者則采用吡柔比星及多西他賽聯(lián)合新輔助化療，具體內(nèi)容：其中多西他賽給藥方式和對(duì)照組一致，同時(shí)于每周第1 天靜脈滴注吡柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：318024）50 mg/m2，以3 周為1 個(gè)周期，持續(xù)治療3 個(gè)周期。

所有受試者均在化療結(jié)束后接受乳腺癌改良根治術(shù)治療，手術(shù)均由醫(yī)院同一組醫(yī)務(wù)人員完成。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的臨床療效；比較兩組患者治療前后的增殖細(xì)胞核抗原Ki-67（proliferative nuclear antigen Ki-67，Ki-67）、人表皮生長因子受體（human epi dermal growth factor receptor，Her-2）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)情況；比較兩組患者的預(yù)后情況；比較兩組患者治療前后的T 淋巴細(xì)胞亞群水平變化情況。

（1）療效評(píng)價(jià)。主要是參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（efficacy evaluation criteria for solid tumors，RECIST）[7]完成。①完全緩解（complete response，CR）：患者的病灶完全消失；②部分緩解（partial remission，PR）：患者的基線病灶長徑總和縮小≥30%；③穩(wěn)定（stabilization，SD）：患者的基線病灶長徑總和縮小＜30%或增加＜20%；④惡化（progress，PD）：患者的基線病灶長徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。評(píng)估時(shí)機(jī)為治療3 個(gè)周期后。

（2）Ki-67、Her-2、VEGF 表達(dá)情況檢測。分別于治療前以及治療后通過穿刺法獲取受試者癌組織，實(shí)施常規(guī)石蠟切片處理后以免疫組織化學(xué)染色法對(duì)上述指標(biāo)表達(dá)情況進(jìn)行檢測。即在高倍鏡（云南遠(yuǎn)錦光學(xué)儀器有限公司）下隨機(jī)選取10 個(gè)視野實(shí)施觀察，每個(gè)視野100 個(gè)細(xì)胞，明確細(xì)胞核或細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色顆粒細(xì)胞占比情況，并將陽性細(xì)胞占比≥14%作為陽性率的判定標(biāo)準(zhǔn)。

（3）預(yù)后情況的評(píng)估。主要是考察患者的3年無瘤生存率（disease-free survival，DFS）、總生存期（overall survival，OS）。

（4）T 淋巴細(xì)胞亞群檢測。檢測方式為流式細(xì)胞術(shù)，檢測時(shí)機(jī)為治療前1 d 以及治療3 個(gè)周期后，相關(guān)指標(biāo)包括CD3+、CD4+及CD8+。同時(shí)完成CD4+/CD8+的計(jì)算。檢測儀器為Attune NxT 型流式細(xì)胞儀（賽默飛世爾科技）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，滿足正態(tài)性且兩組方差齊的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用LSD-t 檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效的比較

聯(lián)合組患者的近期治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者近期療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后Ki-67、Her-2、VEGF 陽性率的比較

兩組患者治療前的Ki-67、Her-2、VEGF 陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者治療后的Ki-67 及VEGF 陽性率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的Her-2 陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者治療后的Ki-67 及VEGF 陽性率均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療前后的Her-2 陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組患者治療前后的Ki-67、Her-2、VEGF 陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后Ki-67、Her-2、VEGF 陽性率的比較[n（%）]

2.3 兩組患者3年DFS 及OS 的比較

聯(lián)合組患者的3年DFS 及OS 均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者3年DFS 及OS 的比較[n（%）]

2.4 兩組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平變化情況的比較

兩組患者治療前的各項(xiàng)T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平低于治療前，CD8+水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平變化情況的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平變化情況的比較（±s）

組別 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+聯(lián)合組（n=45）治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=45）治療前治療后t 值P 值60.20±7.10 52.83±9.17 4.263＜0.001 37.45±6.20 32.09±5.93 4.191＜0.001 25.10±5.03 29.73±4.20 4.740＜0.001 1.46±0.52 1.09±0.21 4.426＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值60.35±7.14 44.96±8.40 9.365＜0.001 0.100 0.921 4.245＜0.001 37.51±6.23 28.44±4.19 8.104＜0.001 0.046 0.964 3.372 0.001 25.17±5.04 35.10±4.79 9.580＜0.001 0.066 0.948 5.655＜0.001 1.45±0.51 0.84±0.15 7.698＜0.001 0.092 0.927 6.498＜0.001

3 討論

新輔助化療的目的在于最大限度地降低患者的腫瘤負(fù)荷，繼而延長患者的生存周期，顯著提升后續(xù)治療有效率[8-10]。有研究報(bào)道顯示，年輕乳腺癌患者的手術(shù)前化療可有效殺滅腫瘤細(xì)胞、縮小病灶，繼而為手術(shù)治療提供可能[11-13]。因此，如何選擇一種合理有效的化療方案顯得尤為重要，亦是提高臨床治療效果以及改善預(yù)后的關(guān)鍵。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的近期治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示聯(lián)合組化療方案可提升年輕乳腺癌患者的近期療效。考慮原因，多西他賽屬于臨床上應(yīng)用較為廣泛的一種乳腺癌化療藥物，由于其在臨床上的應(yīng)用廣泛，從而促使其藥效日益下降。吡柔比星屬于半合成的蒽環(huán)類抗癌藥，其入體之后可在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入細(xì)胞核并發(fā)揮作用，且藥效持續(xù)時(shí)間較長，與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用時(shí)無交叉耐藥性，可明顯降低腫瘤細(xì)胞的耐藥率，繼而發(fā)揮協(xié)同互補(bǔ)作用，最終達(dá)到提高臨床治療效果的目的[14]。此外，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后的Ki-67 及VEGF 陽性率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的Her-2 陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者治療后的Ki-67 及VEGF 陽性率均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后的Her-2 陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這反映了聯(lián)合組化療方案可在一定程度上降低Ki-67、VEGF 表達(dá)水平。究其原因，吡柔比星可通過和脫氧核糖核苷酸相結(jié)合，從而抑制后者的復(fù)制，對(duì)腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程起到干擾作用，繼而對(duì)有絲分裂起到明顯的抑制作用，下調(diào)脫氧核糖核苷酸基因表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，發(fā)揮抑制Ki-67 以及VEGF 等促癌細(xì)胞因子表達(dá)的作用[15]。另外，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的3年DFS 及OS 均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明聯(lián)合組化療方案可明顯改善年輕乳腺癌患者的預(yù)后。分析原因，可能是吡柔比星在人體內(nèi)的分布速度較快，可迅速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，在提高臨床治療效果的同時(shí)減少了藥物毒副反應(yīng)，繼而為患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸提供了積極促進(jìn)作用。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平低于治療前，CD8+水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說明聯(lián)合組化療方案可明顯改善年輕乳腺癌患者的免疫功能，其中主要原因可能和聯(lián)合組化療方案有效減輕機(jī)體免疫抑制有關(guān)。

綜上所述，吡柔比星與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用于年輕乳腺癌患者的新輔助化療中效果顯著，可明顯降低Ki-67、VEGF 表達(dá)水平，改善預(yù)后，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。