宮頸癌后患甲狀腺彌漫大B細胞淋巴瘤并MSH2基因突變1例并文獻復習

陳明翠，宋 軍，葛 瓊，郭鵬翔△

(1.貴州醫科大學研究生院，貴陽 550001；2.貴州醫科大學附屬人民醫院血液科，貴陽 550002)

隨著老齡化來臨及癌癥患者生存時間的延長，多重癌發病率也逐年上升。多重癌是指同一個體同時或先后發生2種或以上原發性惡性腫瘤，根據確診時間間隔長短不同分為同時性重復癌和異時性重復癌。1932年Warren和Gartes提出了重復癌的3條診斷標準：(1)每一種腫瘤必須證實為惡性腫瘤；(2)每一種腫瘤必須具有各自獨特的病理學形態；(3)必須排除轉移或復發等情況[1-2]。宮頸癌是一種發生于子宮頸上皮的惡性腫瘤，是最常見的婦科惡性腫瘤。淋巴瘤是一組起源于淋巴結或淋巴組織的免疫系統惡性腫瘤，我國淋巴瘤患者的主要病理組織學類型為非霍奇金淋巴瘤，其中以彌漫大B細胞淋巴瘤最為常見[3-4]。

錯配修復蛋白家族(mismatch repair，MMR)基因是生物進化過程中的保守基因，成員有hMLH-1、MSH-2、hPMS-1和hPMS-2蛋白，其中hMLH-1和hMSH-2蛋白是MMR家族中的主要成員。MMR通過對 DNA 復制過程中的堿基錯配進行修復，降低DNA自發性突變，增強DNA復制保真性，從而達到維持基因組穩定性的目的，具有修復DNA堿基錯配、維持基因組穩定性、降低自發性突變等作用。當MMR發生突變時將失去錯配修復功能，并最終導致多種腫瘤的發生，其中最常見的有Lynch 綜合征(Lynch syndrome，LS，舊稱遺傳性非息肉病性結直腸癌)。目前，淋巴瘤不被認為是LS相關腫瘤，且宮頸癌與LS的關系尚不明確，宮頸癌后發生原發性甲狀腺淋巴瘤(primary thyroid iymphoma，PTL)案例罕見，目前，國外已有淋巴瘤患者發生MSH2基因突變的相關文獻報道，但查閱相關文獻未見國內有淋巴瘤與MSH2基因的相關文獻報道。現對1例宮頸癌術后放化療后患甲狀腺淋巴瘤并MSH2基因突變的案例報道如下，并進行相關文獻復習。

1 臨床資料

患者，女，54歲。2012年因陰道大量排液1個月余就診，行宮頸活組織檢查診斷為宮頸癌，于貴州省腫瘤醫院行經腹廣泛全子宮切除、雙側附件切除聯合盆腔淋巴結清掃術，術后病理檢查提示子宮頸及子宮下段混合性腺癌，并 1枚淋巴結轉移。術后予紫杉醇聯合洛鉑化療、盆腔局部放療25次(具體劑量及周期不詳)，放化療時間約半年，然后每年復查均未見異常。2018年11月18日患者無意間發現左側頸部包塊，約核桃大小，隨吞咽上下活動，后感包塊逐漸增大，感輕微呼吸困難及吞咽困難，2018年11月25日就診于貴州省人民醫院普外科。入院時查體：頸軟，氣管居中，左側甲狀腺捫及50 mm×60 mm包塊，質韌，無明顯觸痛，表面光滑，周圍組織無粘連，隨吞咽上下活動，右側未捫及包塊，頸部聽診未聞及明顯血管雜音，全身淺表淋巴結未捫及腫大，心、肺、腹未見異常。既往有慢性胃炎、膽囊結石病史。否認家族遺傳性疾病史。入院后行甲狀腺B超：左葉腫大，內見一大小49 mm×26 mm囊實性包塊邊界不清，實性部分等回聲不均質，囊性部分回聲差，包塊可見血流信號；右葉大小形態正常，其內探及幾枚實性結節，大小9 mm×5 mm，邊界清，低回聲，周邊可見血流信號。全身淺表淋巴結B超：雙側頸部和氣管旁探及數枚淋巴結，最大者13 mm×9 mm，邊界清，低回聲欠均質，可見血流信號，腹腔及腹股溝處無淋巴結腫大。胸部CT、全腹CT、三大常規、血生化、甲狀腺功能、甲狀腺相關抗體等檢查均未見異常。考慮為甲狀腺惡性腫瘤，與患者及家屬充分溝通后行姑息性甲狀腺惡性腫瘤切除術以減輕患者壓迫癥狀。術中見左側偏硬的甲狀腺包塊，直徑約50 mm，包塊邊界不清，與周圍組織粘連致密，周圍組織水腫明顯。姑息性切除左側甲狀腺包塊，術中冰凍切片病理檢查：(左側甲狀腺)惡性腫瘤。手術醫師考慮患者左側甲狀腺包塊冰凍切片已提示惡性腫瘤，且存在頸部多發淋巴結腫大，惡性腫瘤并多發淋巴結轉移可能性大，遂未進一步手術。術后標本(左側甲狀腺)病理檢查：甲狀腺非霍奇金淋巴瘤，類型考慮為彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，生發中心來源，浸潤橫紋肌組織；免疫組織化學：LCA(+)、CD20 (+)、PAX-5 (+)、CD79α(+)、CD10 (+)、MUM-1 (+)、BCL-6 (+)、C-MYC(+)、BCL-2(約40%+)、CD2(少數T細胞+)、CD3(T細胞+)、CD5(T細胞+)、CD7(T細胞+)、CD21(-)、CD23(-)、CyclinD1 (少數T細胞+)、CK19(-)、CK(-)、EMN(-)、Vimentin(-)、Ki-67 (約70%+)，見圖1。2018年12月7日轉入血液內科進一步治療。骨髓細胞學檢查未見明顯異常。外周血全譜遺傳病基因突變檢測提示MSH2基因發生13號外顯子c.2038C>T 雜合突變，見圖2。外周血原位雜交檢測BCL-2、BCL-6、MYC、TP-53均未見異常。胃腸道腫瘤標記物檢測、結腸鏡檢均未見明顯異常。診斷為原發性甲狀腺彌漫大B細胞淋巴瘤。由于個人經濟原因患者拒絕利妥昔單抗及放療，2018年12月13日給予EPOCH方案(依托泊苷+長春新堿+多柔比星+環磷酰胺+潑尼松)化療，目前規律化療及隨診中。

A：甲狀腺彌漫大B細胞淋巴瘤表現；B：腫瘤細胞表面CD20檢測呈陽性；C：淋巴瘤已浸潤橫紋肌組織。圖1 左側甲狀腺包塊病理檢查結果(20×)

箭頭：突變位點。圖2 患者外周血MSH2基因發生13號外顯子c.2038C>T雜合突變Sanger驗證結果

2 討 論

PTL是指原發于甲狀腺的淋巴瘤，非常罕見，約占甲狀腺惡性腫瘤的5%，常發于60～70歲女性，多以迅速增大無痛性頸部腫塊為首發癥狀，可伴有其他癥狀如呼吸困難、吞咽困難及聲音嘶啞等，50%～80%的PTL是B細胞來源，其中大多數為原發性甲狀腺彌漫大B細胞淋巴瘤，術前超聲引導細針穿刺活檢對甲狀腺淋巴瘤的診斷具有一定價值[5-6]。

宮頸癌最常見的轉移途徑是直接蔓延和淋巴結轉移。李芳等[7]曾報道1例宮頸鱗狀細胞癌放化療后2年轉移至甲狀腺，發生甲狀腺鱗狀細胞癌病例。2003年ABALI等[8]報道了1例診斷為宮頸癌后行子宮切除術及淋巴結清掃時發現少數淋巴結病理組織學提示T淋巴細胞豐富的大B細胞淋巴瘤的案例。2010年NGUYEN等[9]報道1例乳腺DLCBL患者通過正電子發射斷層掃描/CT檢查發現宮頸癌的案例。本例患者在確診宮頸混合性腺癌間隔6年后行病理檢查確診為原發性甲狀腺彌漫大B細胞淋巴瘤，且患者腹腔淋巴結未見腫大，腹部CT未見腫瘤占位等情況，根據第二腫瘤發生的位置、時間及腫瘤病理類型不支持轉移性腫瘤。另外，本例患者有化療藥物治療史及化療病史，也需警惕治療相關性腫瘤發生的可能，但查閱相關文獻未見紫杉醇和(或)順鉑治療后導致發生甲狀腺腫瘤案例的文獻報道，遂不考慮治療相關性腫瘤。所以，根據Warren和Gartes 1932年的分類，本例患者間隔6年后發生第二原發性腫瘤屬于異時性重復癌[2]。

既往有研究表明，PTL的發生與橋本甲狀腺炎有關，可能與橋本甲狀腺炎患者自身免疫紊亂狀態下長期抗原刺激導致細胞惡變有關[10-11]。江帆等[12]認為，原發性甲狀腺彌漫大B細胞淋巴瘤病因可能與慢性炎癥刺激、異常體細胞突變、EB病毒感染及免疫缺陷有關，具體發病機制仍有待于進一步探索。值得一提的是，對本例患者進行外周血全譜遺傳病基因突變檢測時發現MSH2基因在2號染色體13號外顯子上發生了c.2038C>T雜合突變。

MSH2基因屬于MMR家族中的重要成員，是錯配修復系統中的管家基因，其編碼MSH2蛋白具有識別基因錯配的功能，在維持DNA復制的保真性及基因組的穩定性方面具有重要作用，MSH2基因突變常見于LS。LS是一種基于DNA錯配修復基因的胚系突變的常染色體顯性遺傳病，其相關腫瘤包括遺傳性結直腸癌、遺傳性子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、尿路上皮癌和小腸癌，還有一些不太常見的腫瘤，如腦膠質瘤、膽管癌、胰腺癌和前列腺癌等[13]。目前，淋巴瘤不被認為是與LS相關的腫瘤，但國外已有學者發現，淋巴瘤患者中存在MSH2基因突變，認為該基因的突變可能與淋巴瘤的發生有關。

1997年LOWSKY等[14]通過分析20例MSH2-/-患淋巴瘤的小鼠和10例患人類淋巴母細胞淋巴瘤患者的T細胞惡性腫瘤相關基因表達發現，錯配修復基因MSH2缺陷與小鼠和人類淋巴母細胞淋巴瘤的發展有關，并且與Rhombotin-2(Lmo-2)和Tal-1(SCL)的異常表達有關。BIGNAMI等[15]認為，MMR缺陷的人類或小鼠細胞對甲基化劑的細胞毒性作用具有抗藥性。2001年COLUSSI等[16]通過分析MSH2-/-、MSH2+/-、MSH2+/+ 3組小鼠模型暴露在二甲肼下發生腫瘤的比例及死亡時間發現，MSH2基因純合失活顯著加速了dmh誘導的結直腸腫瘤和淋巴瘤的發展，相比之下，雜合子或野生型小鼠均不容易發生淋巴瘤。2007年SCOTT等[17]報道了1例家族性非霍奇金淋巴瘤，認為MSH2基因突變是其發病原因。2008年PINEDA等[18]在1例先后患3種結直腸癌和1種 B細胞性非霍奇金淋巴瘤的LS患者中進行多重定量聚合酶鏈反應檢測發現MSH2基因第9、10外顯子缺失，認為這種缺失可能是LS相關淋巴瘤發生淋巴發育的關鍵事件，以及MMR基因的完全缺失會導致淋巴發育不全。2013年COURONNEé等[19]利用DLBCL患者淋巴結組織檢測突變失配修復途徑中涉及的基因微缺失發現，在少數患者中MMR通路基因的失活可能是DLBCL分子發病機制中的一個重要步驟。總之，MSH2可能參與了淋巴瘤的發生、發展，但其具體機制及淋巴瘤是否屬于LS范疇尚有待于進一步研究。本例患者存在MSH2基因突變，建議患者后代進行MMR基因檢測，盡早診斷后通過預防性治療降低發生LS相關惡性腫瘤的風險。

PTL的治療以放療聯合化療為主，對CD20抗原表達陽性的患者使用利妥昔單抗聯合CHOP方案(環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)成為其治療的首選。齊欣萌等[20]認為，原發性甲狀腺彌漫大B細胞淋巴瘤患者短期生存較好。ABD EL-GHANI等[21]對頭頸部淋巴瘤患者MSH2基因和蛋白水平的表達檢測發現,MSH2高表達提示淋巴瘤侵襲性較強，預后較差。2020年曼徹斯特國際共識認為，服用阿司匹林可降低LS相關子宮內膜癌和其他癌癥發生率，強烈建議MMR基因突變的女性服用阿司匹林以預防子宮內膜癌及結直腸癌等其他癌癥(A級證據)[22]。

本例患者宮頸癌間隔6年后確診原發性甲狀腺彌漫大B細胞淋巴瘤，并發現MSH2基因突變，無腫瘤家族史，且后代未能進一步進行MMR基因檢測，所以，診斷LS相關依據不足，但仍強烈建議患者近親屬進行MRR基因檢測，建議患者定期復查胃鏡及結腸鏡。目前，對MSH2基因在淋巴瘤發生、發展中的作用暫不明確，尚期待更多關于MSH2基因與淋巴瘤的研究。