青少年抑郁癥患者皮質(zhì)醇水平與伴軀體癥狀的相關(guān)性研究*

戴立彬，張秀翠，茅衛(wèi)兵

(1.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院常州醫(yī)療區(qū)青少年兒童心理中心，江蘇常州 213000；2.江蘇省無錫市錫山人民醫(yī)院精神科 214105)

抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是一組異質(zhì)性很高的疾病，包括一系列認(rèn)知、情感和軀體癥狀[1]。近年來，MDD發(fā)病呈低齡化趨勢，青少年MDD患者逐年增多，并伴有較強(qiáng)的自殺觀念，特別是存在嗜睡及食欲紊亂、精力減退、疼痛等伴嚴(yán)重軀體癥狀的抑郁人群臨床治療緩解率更低[2]。MDD的發(fā)病與多種因素相關(guān)，其中最受關(guān)注的病理學(xué)機(jī)制是下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA) 軸、炎性反應(yīng)和代謝異常等[3]。皮質(zhì)醇(cortisol,CORT)是健康者血液中主要的糖皮質(zhì)激素，參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能等調(diào)節(jié)[4]。近期的一項(xiàng)研究表明，CORT、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)與MDD患者軀體癥狀相關(guān)，但尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道伴軀體癥狀MDD患兒不同時(shí)間點(diǎn)CORT節(jié)律變化[5]。本研究通過了解青少年MDD患者體內(nèi)CORT水平變化特點(diǎn)進(jìn)一步分析CORT與MDD軀體癥狀的關(guān)聯(lián)，旨在通過CORT節(jié)律變化預(yù)測MDD患者是否出現(xiàn)軀體癥狀，為青少年MDD患者的治療和護(hù)理提供更多臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年3月聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院常州醫(yī)療區(qū)青少年兒童心理中心精神醫(yī)學(xué)科就診的住院及門診青少年MDD患者107例，均為首次發(fā)病期。根據(jù)健康問卷軀體癥狀群量表(PHQ-15)評分分為伴軀體癥狀MDD組(PHQ-15評分大于或等于10分，64例)和不伴軀體癥狀MDD組(PHQ-15評分小于5分，43例)[6]。預(yù)實(shí)驗(yàn)階段完成量表使用的培訓(xùn)及一致性評價(jià)，同時(shí)為保證篩選質(zhì)量，入組時(shí)由2名高年資精神科醫(yī)師(副主任醫(yī)師以上)獨(dú)立篩選，結(jié)果不一致時(shí)復(fù)核診斷并討論是否入組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊第5版[7]關(guān)于MDD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)24 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD-24)評分≥18分；(3)年齡10～17歲；(4)病程超過6個(gè)月且病情穩(wěn)定，近2周內(nèi)未服用抗抑郁藥物等；(5)對本研究知情并同意參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他精神障礙性疾病或精神發(fā)育遲滯者；(2)其他原因造成軀體癥狀者；(3)有物質(zhì)依賴或?yàn)E用史；(4)合并腎上腺腫瘤、CORT增多癥等；(5)無法理解調(diào)查量表內(nèi)容或病情不穩(wěn)定等難以配合完成本研究者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1血漿CORT測定

兩組患者均隔夜空腹，分別于次日8：00(CORT8)、16：00(CORT16)、24：00(CORT24)采集肘靜脈血(為避免月經(jīng)期和排卵期影響，女性患者于月經(jīng)結(jié)束后5～8 d采血檢查)約3 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管，避光分離血漿，3 000 r/min(離心半徑10 cm)，離心10 min后置于滅菌管中-80 ℃冰箱保存，并在2 d內(nèi)完成檢測。采用酶聯(lián)免疫法分析血漿CORT水平，檢測設(shè)備為BioTech Epoch 酶標(biāo)儀及其配套試劑。為進(jìn)一步更好地反映CORT節(jié)律變化，取全天CORT/曲線下面積(area under the curve,AUC)及CORT斜率[包括8:00～16:00 CORT斜率(CORT8-16)和16:00～24:00 CORT斜率(CORT16-24)]，AUC為一段時(shí)間內(nèi)CORT分泌的總量，CORT斜率指CORT斜率濃度從早至晚下降速率。

1.2.2CRP、白細(xì)胞介素-6(IL-6)測定

采集兩組患者隔夜空腹于次日8：00肘靜脈血約3 mL置于乙二胺四乙酸抗凝管，離心及保存方法與1.4項(xiàng)相同。采用電化學(xué)發(fā)光法分析血漿 IL-6、CRP水平，檢測設(shè)備為德國Cobase 411及其配套試劑。參考標(biāo)準(zhǔn)：CRP≥1 mg/L為高CRP，否則為低CRP[8]。

1.2.3量表評估

采用PHQ-15確定107例患者入院后是否伴軀體不適癥狀，共15個(gè)條目，分為15種功能性軀體不適癥狀，采用0(無)～2(非常多)3級評分，滿分為30分，≥10分為中度及以上軀體不適，<5分為無軀體不適[9]。采用HAMD-24量表評定兩組患者入院后抑郁狀態(tài)，包括焦慮/軀體化等7個(gè)因子結(jié)構(gòu)，采用0(無)～4(嚴(yán)重)5級評分，得分越高表示抑郁程度越重[10]。依據(jù)文獻(xiàn)[11]標(biāo)準(zhǔn)，以18分作為青少年抑郁的臨界值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

兩組患者年齡、性別、受教育年限等一般資料資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 CRP、IL-6水平比較

伴軀體癥狀MDD組患者CRP、IL-6水平均明顯高于不伴軀體癥狀MDD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者CRP、IL-6水平比較

2.3 不同時(shí)間點(diǎn)CORT水平及節(jié)律變化比較

伴軀體癥狀MDD組患者CORT16明顯高于不伴軀體癥狀MDD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者CORT8、CORT24比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；伴軀體癥狀MDD組患者AUC、CORT8-16均明顯大于不伴軀體癥狀MDD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者CORT16-24比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CORT水平及節(jié)律變化比較

2.4 相關(guān)性分析

青少年MDD患者CORT8-16與PHQ-15評分呈強(qiáng)正相關(guān)(r=0.606，P<0.05)；CORT16、AUC與PHQ-15評分也呈正相關(guān)趨勢，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 CORT8-16預(yù)測青少年MDD患者伴軀體癥狀的價(jià)值

以CORT8-16作為研究變量，以是否伴軀體癥狀作為狀態(tài)變量(是=1，否=0)，當(dāng)CORT8-16取-6.9(最佳截點(diǎn)值)時(shí)預(yù)測伴軀體癥狀的靈敏度、特異度分別為81.4%、66.5%，AUC為0.75，見圖1。

圖1 CORT8-16預(yù)測青少年MDD患者伴軀體癥狀的ROC曲線

3 討 論

MDD的炎癥假說指出，炎性細(xì)胞因子在MDD的病理生理中起關(guān)鍵作用。CRP是一種經(jīng)典的急性時(shí)相蛋白，是反映機(jī)體炎性反應(yīng)程度的重要指標(biāo)，以往研究已證實(shí)，高CRP水平與MDD軀體癥狀密切相關(guān)，同時(shí)通過檢測CRP有助于預(yù)測抗抑郁藥物治療反應(yīng)[12]。本研究結(jié)果顯示，伴軀體癥狀MDD組患者CRP水平明顯高于不伴軀體癥狀MDD組，提示高CRP水平可造成青少年MDD患者更易出現(xiàn)嗜睡、食欲紊亂、精力減退、疼痛等軀體癥狀。JHA等[8]認(rèn)為，CRP≥1 mg/L者對五大常用抗MDD類藥物治療反應(yīng)均欠佳，故本研究未再進(jìn)行上述驗(yàn)證。以往研究也發(fā)現(xiàn)，IL-6與MDD相關(guān)的軀體及心理癥狀均相關(guān)[13]。本研究結(jié)果也顯示，伴軀體癥狀MDD組患者IL-6水平也明顯高于不伴軀體癥狀MDD組，可能與IL-6是傷害性感受器興奮的主要因子，可引起痛覺等過敏相關(guān)。這種致敏性近來也被認(rèn)為與神經(jīng)元上的鈉通道Nav1.3、Nav1.8有關(guān)[13]。

CORT亢進(jìn)及日間節(jié)律紊亂可能是青少年MDD患者伴軀體癥狀的生物學(xué)基礎(chǔ)[14-15]。本研究結(jié)果顯示，伴軀體癥狀MDD組患者CORT16明顯高于不伴軀體癥狀MDD組，提示伴軀體癥狀青少年MDD患者可能存在CORT功能亢進(jìn)。STETLER等[16]也指出，20%～80%的MDD患者存在不同程度HPA軸過度激活。盡管本研究兩組患者CORT8、CORT24 2個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但考慮CORT釋放存在晝夜節(jié)律，因此，本研究進(jìn)一步分析了AUC 、斜率(能更好地反映CORT整體水平和節(jié)律變化)，結(jié)果顯示，伴軀體癥狀MDD組患者AUC增大，CORT8-16變緩，因此，高度懷疑伴軀體癥狀青少年MDD患者可能存在CORT的過度激活及晝夜節(jié)律紊亂。

值得說明的是，本研究通過Pearson 直線相關(guān)分析得出的結(jié)論是，CORT8-16與PHQ-15評分呈強(qiáng)正相關(guān)(r=0.606，P<0.05)，進(jìn)一步證實(shí)伴軀體癥狀青少年MDD患者CORT8-16明顯變緩，提示該類患者8:00～16:00 CORT維持在高水平狀態(tài)。目前認(rèn)為，CORT持續(xù)處于高水平狀態(tài)可能增加外周神經(jīng)末梢的敏感性，從而產(chǎn)生自主神經(jīng)功能活躍、疼痛等感知敏感癥狀[17]。何瑾等[11]指出，超過20%的MDD患者抑郁狀態(tài)存在明顯晝夜節(jié)律性變化，多數(shù)表現(xiàn)為晨重暮輕，提示這一變化與CORT節(jié)律改變明顯相關(guān)。

以往多定性描述CORT水平與MDD患者軀體癥狀的關(guān)系[10-11]，鮮有文獻(xiàn)報(bào)道定量指出CORT水平或其相關(guān)指標(biāo)變化至多少可預(yù)測MDD患者伴軀體癥狀。本研究選取與青少年MDD患者伴軀體癥狀存在相關(guān)性的指標(biāo)——CORT8-16通過ROC進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，當(dāng)CORT8-16取-6.9(最佳截點(diǎn)值)時(shí)預(yù)測青少年MDD患者伴軀體癥狀的靈敏度較高，AUC為0.75。當(dāng)然也應(yīng)指出，CORT8-16判斷青少年MDD患者伴軀體癥狀的特異度較低(66.5%)，提示誤診率相對較高，也說明不能僅憑CORT8-16一項(xiàng)指標(biāo)判定青少年MDD患者是否伴軀體癥狀，不過可輔助判斷患者病情。本研究樣本量較少，在一定程度上研究結(jié)果也存在一定偏倚，尚有待于更大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，除CRP、IL-6外，CORT節(jié)律紊亂也是引起青少年MDD患者軀體癥狀產(chǎn)生的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，可以肯定，CORT節(jié)律紊亂與引起青少年MDD患者軀體癥狀的產(chǎn)生存在相關(guān)性，CORT8-16可作為一項(xiàng)輔助指標(biāo)預(yù)測青少年MDD患者是否出現(xiàn)軀體癥狀。