糖皮質激素治療HIV相關免疫性血小板減少癥患者療效的影響因素*

何伶俐，門婭玲，趙春蓉，王嘉川

(成都醫學院第二附屬醫院核工業四一六醫院感染科 610000)

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)主要破壞人體免疫系統，直接侵犯CD4+T淋巴細胞，致使患者發生各種機會性感染。部分患者可表現為血小板(PLT)、白細胞減少，貧血等多重血液學異常，較為常見，其中6.7%的血液學異常表現為單純PLT減少[1]。原因包括機會性感染、腫瘤、HIV相關免疫性PLT減少癥(immunologic thrombocytopenic purpura，ITP)、乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染、藥物相關骨髓抑制及血液系統原發疾病等。而PLT減少與HIV感染者生存狀況具有一定聯系[2]。因此，對HIV相關ITP患者采取積極、有效的治療措施至關重要。目前，對HIV相關ITP的治療多參照ITP治療標準，即采用常規劑量糖皮質激素，逐漸減量，目的在于提高患者PLT至安全水平，降低病死率[3]。但仍有部分HIV相關ITP患者經糖皮質激素治療后PLT未復常，療效不佳，不利于改善預后[4]。因此，尋求HIV相關ITP患者應用糖皮質激素治療無效的可能影響因素十分必要。目前，關于HIV相關ITP患者應用糖皮質激素療效的影響因素的研究較少見，相關因素尚有待于證實，故本研究分析了HIV相關ITP患者應用糖皮質激素療效的影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月至2020年12月本院收治的40例經糖皮質激素治療有效的HIV相關ITP患者的臨床資料(有效組)和40例經糖皮質激素治療無效的HIV相關ITP患者的臨床資料(無效組)。納入標準：(1)經酶聯免疫吸附試驗方法初篩HIV-1抗體陽性，并經蛋白質印跡法確認陽性而確診為HIV感染者，均行抗HIV治療且方案相同，ITP參考《成人原發免疫性PLT減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》[5]中診斷標準，連續2次(間隔至少7 d)檢測PLT<30×109/L，伴或不伴出血癥狀；(2)初次診斷為HIV感染者，且接受糖皮質激素治療；(3)年齡大于或等于18歲；(4)臨床資料完整，本研究所需實驗室指標、基線資料等信息均完整。排除標準：(1)既往接受過抗病毒治療者；(2)孕婦或哺乳期女性；(3)合并肝癌、胃癌等惡性腫瘤；(4)入組3個月內接受激素或免疫抑制劑治療者；(5)合并高血壓、糖尿病、心血管系統疾病、甲狀腺疾病等；(6)合并其他血液系統疾病，如溶血性貧血；(7)合并其他自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡；(8)乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒共感染；(9)肝、腎功能衰竭；(10)存在活動性感染。

1.2 方法

1.2.1糖皮質激素治療及療效評估

1.2.1.1糖皮質激素治療

給予潑尼松(重慶華森制藥股份有限公司，國藥準字H50021265，規格：每片5 mg)頓服，1 mg·kg-1·d-1，治療4周，4周時如完全反應可快速減量，減量時間需維持4～6周；4周時如無效應迅速減量至停藥。

1.2.1.2療效評估

參照文獻[5]標準評估療效：(1)完全反應，治療后PLT≥100×109/L，且未出血；(2)有效，治療后PLT≥30×109/L，且至少比基礎PLT增加2倍，沒有出血；(3)無效，治療后PLT<30×109/L,或增加不到基礎值2倍或有出血。有效組為完全反應、有效患者；無效組為無效患者。

1.2.2臨床資料收集及分析

設計基線資料填寫表，仔細查閱患者相關資料并記錄所需基線資料情況，主要內容：(1)患者一般資料，主要包括年齡、性別、體重指數(body mass index ，BMI)、HIV傳播途徑(同性傳播/異性傳播/靜脈藥癮或其他)、ITP病程等；(2)實驗室相關指標，常規檢查項目包括血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、乙型肝炎標志物/乙型肝炎抗體/梅毒抗體等；觀察項目包括CD4+T淋巴細胞計數、HIV-RNA定量、抗核抗體[陰性/陽性(經間接免疫熒光法檢測抗核抗體為陽性)]、血清P-糖蛋白(P-glycoprotein，PGP)、白細胞介素-17(interleukin-17，IL-17)水平等。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 一般資料、主要實驗室指標檢測結果比較

無效組患者治療前血清PGP、IL-17、HIV-RNA水平均明顯高于有效組，且PLT、外周血CD4+T淋巴細胞水平均明顯低于有效組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者性別、年齡、BMI、ITP病程、抗核抗體、HIV傳播途徑比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料、主要實驗室指標檢測結果比較

2.2 相關影響因素分析

2.2.1單項回歸分析

將表1中差異有統計學意義的變量作為自變量，將糖皮質激素療效作為因變量(1=無效、0=有效)，單項回歸結果顯示，治療前PGP、IL-17過表達，HIV-RNA高水平可能是HIV相關ITP患者糖皮質激素治療無效的影響因素(OR>1，P<0.05)；治療前PLT、CD4+T淋巴細胞低水平可能是HIV相關ITP患者糖皮質激素治療無效的影響因素(OR<1，P<0.05),見表2。

表2 單項回歸分析

2.2.2多元回歸分析

治療前PGP、IL-17過表達、HIV-RNA高水平是HIV相關ITP患者糖皮質激素治療無效的影響因素(OR>1，P<0.05)；治療前PLT、CD4+T淋巴細胞低水平是HIV相關ITP患者糖皮質激素治療無效的影響因素(OR<1，P<0.05)，見表3。

表3 多元回歸模型分析結果

3 討 論

目前，5.00%～15.00%的獲得性免疫缺陷綜合征患者以PLT減少作為首發臨床表現，主要表現為不伴其他血液學異常的單純PLT減少。PLT減少程度較其他因素引起的PLT減少更為嚴重，可出現在HIV感染早期，有學者稱之為HIV相關ITP。 HIV相關性免疫介導的PLT破壞是最常見原因，盡管抗病毒治療(antiretroviral therapy,ART)被認為是最關鍵和最根本的療法[6-7]。但ART后PLT回升緩慢，而有些情況需立即提升PLT至安全水平、降低病死率[8]。

對HIV相關ITP患者的治療，目前國內外多參照ITP治療標準采用常規劑量糖皮質激素，使用逐漸減量的方法，有效率為80.00%，但仍有部分患者存在無效和復發的問題[8-9]。本研究回顧性分析了既往完成治療的HIV相關ITP患者的臨床資料，旨在探究HIV相關ITP患者經糖皮質激素治療無效的影響因素，結果顯示，治療前血清PGP、IL-17過表達、HIV-RNA高水平，PLT、CD4+T淋巴細胞低水平是HIV相關ITP患者糖皮質激素治療無效的影響因素，現將其可能的原因分析如下。

PGP是廣泛表達于各種組織的一種糖蛋白，具有保護細胞免受外來有害分子入侵的作用，其水平與疾病耐藥、復發及預后等存在一定聯系[10]。PGP在控制藥物吸收及排泄等過程中具有重要作用，其過表達或功能亢進可水解腺苷三磷酸，在一定程度上增加激素藥物的排出，最終產生耐藥，進而導致激素治療無效[11]。有研究表明，PGP不僅參與了糖皮質激素外流，還可通過影響顆粒霉B及穿孔素分泌，維持自身反應性淋巴細胞的存貨，增強PLT破壞，導致ITP患者激素治療失敗[12]。對此，建議臨床醫生早期監測HIV相關ITP患者血清PGP水平，可能對預測糖皮質激素療效具有一定意義，一旦發現異常可同時給予PGP抑制劑治療，以提高療效。

IL-17是同型二聚體結構，與受體結合激活后誘導趨化因子及促炎性細胞因子釋放，募集炎癥細胞，引起組織破壞及細胞浸潤[13-14]。有研究發現，IL-17在ITP患者中表達顯著升高，且與PLT呈負相關，經糖皮質激素治療后IL-17可下降[15]。IL-17、IL-6等炎性細胞因子過表達可抑制糖皮質激素受體α表達或促進糖皮質激素受體β表達，導致二者比例失衡，使得患者產生激素耐藥，影響療效，增加治療失敗風險[16]。對此，建議臨床醫生早期檢測HIV相關ITP患者血清IL-17水平，以預測療效。

HIV-RNA主要反映體內病毒復制數量，病毒載量水平是評估HIV感染程度的重要指標。HIV感染患者PLT的減少多為免疫性損傷，與病毒糖蛋白120和PLT膜糖蛋白交叉反應有關，免疫復合物形成誘導肝脾等單核巨噬系統增生，增加對PLT的破壞[17]。因此，HIV-RNA水平越高，可能預示PLT破壞越嚴重。

CD4+T淋巴細胞作為HIV攻擊的主要靶細胞，其水平是判斷HIV感染程度的重要指標[18]。HIV感染時可直接侵犯CD4+T淋巴細胞，導致其水平下降，增加發生ITP的風險[19]。CD4+T淋巴細胞水平越低，機體內B淋巴細胞增殖越多，產生大量PLT抗體，導致PLT數量下降明顯，給糖皮質激素治療增加了難度，可能影響療效[20]。因此，可通過HIV-RNA載量水平及CD4+T淋巴細胞計數初步預測療效。

綜上所述，HIV相關ITP患者糖皮質激素治療無效可能與血清PGP、IL-17過表達、HIV-RNA高水平及PLT、CD4+T淋巴細胞低水平等因素有關，可通過上述指標初步預測療效，針對上述因素制訂相應干預措施，如實施PGP抑制劑、盡快啟動ART等方案，可能對預測及提高療效具有一定意義。