小細胞肺癌經安羅替尼治療后的特殊影像學評價*

王寧軍,高業博,馬銀杰,薛 鵬,高 音,周 磊,朱世杰

(中國中醫科學院望京醫院腫瘤科，北京 100102)

肺癌是世界范圍內發病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。在肺癌的各種亞型中小細胞肺癌占15%～20%[2]。化療目前仍是小細胞肺癌的一線治療方式。小細胞肺癌一線治療后具有易復發的特點，需接受二線治療，但二線治療存在有效率低、不良反應重等缺點。因此，小細胞肺癌的二線治療是目前研究的重點。在眾多的二線方案中，抗血管生成藥物是研究的熱點之一，治療藥物包括大分子單克隆抗體如貝伐珠單抗和小分子絡氨酸激酶抑制劑如安羅替尼。小細胞肺癌接受抗血管生成治療后在評估療效時，影像學檢查仍是最重要的方法。因抗血管生成藥物與化療藥物具有不同的作用機制，因而其治療后影像學表現與化療后比較會出現不同形式的變化。本研究觀察了小細胞肺癌患者接受抗血管生成藥物——安羅替尼治療后肺部腫瘤在影像學方面的不同表現形式，并探討了其發生機制，旨在為精準評價安羅替尼的療效提供影像學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年9月在本院腫瘤科住院治療的廣泛期小細胞肺癌患者36例作為研究對象，其中男20例，女16例；年齡：>70歲22例，≤70歲14例；功能狀態評分(PS評分)：0分6例；1分22例，2分8例；腫瘤直徑：>5 cm 22例，≤5 cm 14例；復發類型：難治性6例，敏感性17例，耐藥性13例；吸煙26例，腦轉移9例。納入標準：(1)經組織學或細胞學病理檢查診斷為廣泛期小細胞肺癌，一線治療后出現進展者；(2)有影像學可評估的病灶；(3)美國東部腫瘤協作組(ECOG) 評分小于或等于2分；(4)預計生存期大于3個月；(5)不合并其他腫瘤，無明顯器官功能障礙；(6)簽署本研究知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重心、腦、肝、腎疾病，有癥狀的腦轉移者；(2)伴上腔靜脈綜合征，需行放療緩解癥狀者；(3)伴難治性高血壓、活動性出血等；(4)ECOG評分大于2分；(5)合并其他癌癥。

1.2 方法

1.2.1治療方案

36例患者均接受鹽酸安羅替尼膠囊(江蘇正大天晴藥業公司)口服進行二線治療。初次服用鹽酸安羅替尼選用每粒10 mg劑型口服，觀察患者服藥后耐受性。若耐受性好可改為每粒12 mg劑型口服；若耐受性差、不良反應重可改為每粒8 mg劑型口服；若仍不能耐受每粒8 mg劑型者則停藥。具體服藥方法：餐前1 h或餐后2 h口服，每天服藥時間固定，連續用藥2周，停藥1周，3周為1個周期。鹽酸安羅替尼治療前行CT掃描作為基線資料，2個治療周期后行胸部CT掃描評估療效。療效評估參照RECIST1.1標準，病灶與治療前比較縮小或穩定且能耐受藥物不良反應者繼續使用，病灶進展或不能耐受不良反應者停用。胸部CT檢查掃描采用Siemens 128排螺旋CT機。掃描體位采用仰臥位，雙臂上舉，掃描范圍從肺尖至肺底，掃描時屏住呼吸。掃描順序為先行平掃，再行增強掃描；增強對比劑選用碘海醇注射液(350 mgI/mL)，總量80～100 mL，由高壓注射器經肘靜脈注射后行增強掃描，注射速度為2.5 mL/s。掃描時相包括動脈期和靜脈期。

1.2.2圖像分析

由2名主治醫師或以上專業技術職務醫師在治療前后分別獨立觀察圖像并記錄相關數值。記錄內容包括病灶部位、數量、大小、形態、密度(CT值)、增強后CT值變化情況等。治療前后測量數值均取2名醫師測量的平均值。

1.2.3療效評估

根據RECIST1.1標準進行療效評價：(1)完全緩解(complete response，CR)：所有目標病灶完全消失，目標結節縮小至正常大小(短軸小于10 mm)；(2)部分緩解(partial response，PR)：所有可測量目標病灶直徑總和低于基線30%及以上，目標結節總和使用短徑，而所有其他目標病灶的總和使用最長直徑；(3)疾病進展(progressive disease，PD)：以入組病例中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值作為參照，直徑和相對增加至少20%(如基線測量值最小就以基線值作為參照)，此外必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm(出現1個或多個新病灶也視為PD)；(4)疾病穩定(stable disease，SD)：靶病灶減小程度沒達到PR，增加程度也沒達到PD水平，介于二者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。36例患者2個用藥周期后進行影像學檢查，評價病灶變化情況。療效評估后計算客觀有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)，ORR=(CR例數+PR例數)/總例數×100%，DCR=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。

1.2.4隨訪

36例患者均獲定期隨訪，隨訪起始日期為開始口服安羅替尼時間，2021年3月31日為最后隨訪日期，未出現失訪病例。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 療效評價

36例患者中CR 0例(0%)，PR 10例(27.78%)，SD 11例(30.56%)，PD 15例(41.67%)。ORR為27.78%，DCR 為58.33%。

2.2 肺部腫瘤影像學變化

PR患者中影像學改變表現為腫瘤縮小6例，腫瘤內部形成空洞4例，見圖1、2；SD患者中按RECIST1.1標準腫瘤大小既沒有達到PR標準也沒有達到PD標準，但治療前后腫瘤內部密度(CT值)有明顯變化。11例SD患者治療前肺部腫瘤平掃瘤體內部平均CT值為(36.94±4.89)Hu，治療后同一病灶內部平均CT值為(32.17±5.05)Hu，治療前后CT值比較，差異有統計學意義(t=3.05，P=0.02)，見圖3。15例PD患者中表現為病灶直徑增大11例，達到PD標準；病灶直徑穩定4例，但出現新發病灶。

A:治療前(肺窗);B:治療前(縱隔窗)。圖1 治療前圖像

A:治療后(肺窗);B:治療后(縱隔窗)。圖2 口服安羅替尼治療2周期后圖像

圖3 SD患者治療前后CT值比較

3 討 論

肺癌是我國發病率居第1位的腫瘤。在肺癌的病理分型中小細胞肺癌是一種較為獨特的病理亞型，其生物學特點是惡性程度高、侵襲性強、病情進展快、早期即可出現遠處轉移[3-4]。迄今為止，化療仍是小細胞肺癌的首選治療方法[5]。依托泊苷聯合鉑類化療是小細胞肺癌的一線標準治療方案[6-7]。雖然初期小細胞肺癌患者對放化療敏感，但大部分患者會在2年內出現復發或轉移而導致死亡，因而小細胞肺癌的二線及后線治療也是能否延長患者生存期的重點所在。因此，研發新的后線治療藥物是復發性或難治性小細胞肺癌患者的迫切需求。

血管生成是惡性腫瘤的重要特征之一。新生的腫瘤血管不僅可以為腫瘤細胞的生長提供營養，而且可以分泌各種生長因子促進腫瘤細胞增殖，對腫瘤的生長、侵襲和轉移具有重要作用[8-9]。阻斷腫瘤的血液供應，不僅可以切斷腫瘤生長所必需的營養物質，同時還可以減少促進腫瘤生長的各種生物因子的分泌，促進腫瘤的凋亡。因此，抗血管生成治療小細胞肺癌也一直是研究的方向之一。鹽酸安羅替尼是我國制藥企業自主研發的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[10-11]。安羅替尼的抗腫瘤血管生成機制主要為該藥物能進入細胞內通過與血管內皮生長因子受體2和原癌基因(c-Kit)激酶結合，阻斷與血管生成相關的信號通路，最終抑制腫瘤血管生成[12]。安羅替尼還能通過抑制c-Kit激酶阻斷其介導的Janus激酶(JAK)/信號傳導及轉錄激活蛋白(STAT) 、磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B、鼠肉瘤病毒子代基因(Ras)-細胞外調節蛋白激酶(Erk)等信號通路，使腫瘤生長信號無法傳至細胞核內，從而抑制腫瘤增殖和侵襲。通過以上2種作用機制，安羅替尼最終能夠引起腫瘤細胞凋亡，減少腫瘤細胞數量，降低腫瘤負荷。

國內開展了大量安羅替尼治療小細胞肺癌的臨床研究。ALTER 1202研究是安羅替尼對照安慰劑治療小細胞肺癌的隨機、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗。該試驗結果顯示，與安慰劑比較，安羅替尼能明顯延長小細胞肺癌患者的無進展生存期(分別為4.1、0.7個月)，降低PD風險(危害比=0.19，P=0.000 1)，提高DCR(分別為71%、13%)。楊琳[13]、李麗等[14]和王微等[15]研究也表明，安羅替尼在小細胞肺癌二線以后的治療中可取得良好療效。

基于前述研究結果，本研究選擇鹽酸安羅替尼作為小細胞肺癌的二線治療藥物，取得了27.78%的ORR和58.33%的DCR，再次驗證了安羅替尼在小細胞肺癌中的良好療效。在本研究實施過程中觀察到，由于安羅替尼獨特的作用機制，小細胞肺癌患者的肺部腫塊在治療后所表現出來的影像學變化與化療藥物治療后的影像學變化不盡相同。這些差異主要體現在2個方面：(1)治療后腫瘤負荷減小的形式不同，不僅可以表現為腫瘤瘤體縮小，還可以表現為瘤體內部空洞形成；(2)治療后部分腫瘤瘤體內部的密度發生變化，具體表現為瘤體CT值較治療前明顯降低。本研究10例患者肺部病灶經治療后依據RECIST 1.1標準可評價為PR。在這10例PR患者中有6例患者肺部腫塊表現為瘤體縮小并達到PR標準，與化療后瘤體縮小具有相同的影像學表現；有4例患者肺部病灶經治療后瘤體直徑在縮小的同時還伴有瘤體內部較大范圍的空洞形成(圖2)，殘留腫瘤負荷較治療前明顯減少。治療后瘤體內部出現空洞這種變化在以往的化療時并非完全不會出現，但出現的概率非常低，主要見于瘤體較大或腫瘤合并感染的病例；同時化療后腫瘤內部所形成的空洞多位于瘤體中心，范圍較小，外周殘留腫瘤較多，為厚壁空洞。本研究中4例患者形成空洞的瘤體直徑均未超過5 cm，瘤體內部所呈現的空洞范圍均較大，幾乎達腫瘤邊緣，所形成的空洞為薄壁空洞，外周殘留腫瘤較少。從形態學上比較，安羅替尼治療后所形成的薄壁空洞與化療后所形成的厚壁空洞具有明顯的區別，在影像上非常容易鑒別。本研究中10例PR患者中有4例患者瘤體內部形成空洞，發生率為40.0%，與以往化療后瘤體內出現空洞的概率比較，發生率明顯升高。對這種空洞形成的病灶進行療效評價時測量方法非常重要，既要測量目標病灶的直徑總和，也要測量殘余病灶直徑總和。目標病灶的直徑總和是包括空洞在內的整個病灶的直徑之和，殘余病灶直徑總和則是空洞壁最大直徑之和。只要目標病灶的直徑總和或殘余病灶直徑總和減少值符合RECIST1.1標準，即可評價為PR。

本研究中有11例患者治療后依據RECIST 1.1標準評價為SD。在測量患者肺部病灶內部的CT值時發現，與治療前比較，治療后瘤體內部CT值較治療前明顯減低，治療前后CT值比較，差異有統計學意義(t=3.05，P=0.02)。11例患者中有3例患者治療后再次接受了正電子發射斷層掃描/電子計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)檢查，結果顯示，患者肺內病灶標準攝取值(SUV值)均有不同程度的下降。11例患者治療后復查腫瘤標志物——神經元特異性烯醇化酶和胃泌素釋放肽前體，其中10例患者2種腫瘤標志物均呈不同程度下降，僅1例患者2種腫瘤標志物較前升高，但其PET/CT檢查顯示病灶內SUV值較前下降。綜合以上影像學及實驗室檢查結果，作者認為，11例患者接受安羅替尼治療后肺部病灶也得到一定程度的控制，腫瘤負荷減小，應考慮為治療有效，可以繼續接受安羅替尼治療。本研究中15例PD患者治療后瘤體內部CT值也呈不同程度下降，但因其被RECIST 1.1標準評估為PD，此時治療前后CT值變化的評估作用則退居次要地位，僅作為綜合評估因素供參考。

小細胞肺癌經安羅替尼治療后有效的患者可表現為病灶內出現空洞，也可表現為病灶內部CT值減低。治療后病灶是表現為空洞形成，還是表現為病灶內部CT值減低主要與以下兩方面因素有關：(1)病灶內部血供情況，主要體現在CT值的大小。CT值是反映腫瘤病灶內密度的1個指標，除與腫瘤的質地有關外，還與腫瘤內部微血管密度有關，微血管密度越高，CT值也越高。病灶內部微血管密度在影像學上主要體現在增強后病灶內部CT值的升高程度：增強后CT值升高的程度越高提示病灶內部血供越豐富。而微血管密度高的病灶在接受抗血管生成治療后瘤體內血供減少的程度也就越重。本研究中治療后病灶內出現空洞的患者，其基線資料顯示增強掃描時腫瘤病灶內部強化程度較高。(2)影響治療后影像學變化的另一個因素是安羅替尼的2種作用機制在抗腫瘤過程中的強度差異。如安羅替尼抑制腫瘤血管生成作用和抑制腫瘤的增殖作用均很強，則治療后所表現出來的結果就是腫瘤縮小或空洞形成。如安羅替尼抑制腫瘤血管生成作用和抑制腫瘤的增殖作用較弱，則治療后所表現出來的結果就是腫瘤密度減小，即腫瘤病灶內部CT值降低。體現安羅替尼3種作用機制強度的指標為口服劑量值。本研究中治療后病灶內出現空洞的患者服用安羅替尼的劑量均為12 mg，提示安羅替尼高劑量給藥時，其抗血管和抑制腫瘤增殖的作用均很強，可形成病灶內部空洞這一特殊影像學表現。而治療后病灶內部CT值降低的患者，其服用安羅替尼的劑量則以10 mg居多，11例患者中有9例患者服用的是10 mg劑型，提示降低安羅替尼給藥劑量時，其抗血管和抑制腫瘤增殖的作用也減弱，影像學檢查主要以病灶內部密度減低為主要表現。

目前，針對實體腫瘤療效評價應用最廣泛的是RECIST 1.1標準，在評價腫瘤靶向治療療效時似乎不夠全面。這是因為靶向藥物主要是通過抑制腫瘤細胞各種信號傳導通路引起腫瘤細胞凋亡，因而療效不僅表現為腫瘤大小的改變，還包括形態和密度的變化。本研究10例CR患者中有4例患者病灶內出現空洞，與以往化療后出現的影像學變化具有明顯的差異，提示空洞是服用安羅替尼治療后的特殊影像學改變。本研究不足之處在于入組病例數較少，在今后的研究中可繼續擴大樣本量，進一步觀察和總結空洞形成這一特殊的影像學改變在安羅替尼治療中出現的概率和規律，為精準評估靶向治療的療效提供依據。