驅動基因陰性Ⅲ期非小細胞肺癌臨床治療決策探討*

重慶肺癌精準治療協作組，執筆：楊鎮洲，李夢俠，阮志華

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤中心 400010；2.陸軍特色醫學中心腫瘤科,重慶 400042；3.陸軍軍醫大學第一附屬醫院腫瘤科,重慶 400038)

肺癌是發病率和病死率最高的腫瘤，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占80%～85%，約有1/3的NSCLC患者確診時已為Ⅲ期[1]，且大多數患者已失去了最佳手術時機。

Ⅲ期NSCLC是一種高度異質性的疾病，患者預后差異較大，其5年生存率為13%～36%[1]。作為不可切除的Ⅲ期NSCLC領域的“破局者”，根治性同步放化療(concurrent chemo-radiotherapy，cCRT)后使用度伐利尤單抗鞏固治療的模式(PACIFIC研究)大獲成功[2]，相繼被多個國內外臨床實踐指南推薦，并在中國獲批為適應證。

PACIFIC研究結果帶來臨床選擇的同時提出了新挑戰，如何在指南和共識的基礎上精準篩選優勢人群進行有效治療，充分發揮免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的抗腫瘤作用？序貫放化療(sequential chemo-radiotherapy，sCRT)能否替代cCRT？根據程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)表達分層在臨床決策中的作用和價值，能否采用免疫治療作為誘導治療？誘導治療后如何進行動態療效評價及明確手術指征？根治性cCRT后是否建議手術治療？不可切除Ⅲ期NSCLC能否采用Ⅳ期NSCLC的治療模式？面對這樣的學術爭議和臨床困惑，重慶肺癌精準治療協作組(Chongqing Precision Lung Oncology Group,CPLOG)展開了學術沙龍，進行了“驅動基因陰性Ⅲ期NSCLC臨床治療決策探討”，以期對基層醫生的臨床實踐給予指導。

1 主題背景介紹

李夢俠教授(陸軍特色醫學中心腫瘤科)

近30年來，不可切除Ⅲ期NSCLC的研究進展緩慢，主要集中在如何優化放化療劑量、時機和化療方案。PACIFIC研究結果顯示，度伐利尤單抗組和安慰劑組患者中位無進展生存期(median progression free survival，mPFS)分別為16.9、5.6個月(危害比=0.55，95%可信區間：0.45～0.68)，中位總生存期(median overall survival，mOS)分別達到47.5、29.1個月(危害比=0.72，95%可信區間：0.59～0.89)，5年總生存(overall survival，OS)率分別為42.9%、33.4%[2]。

PACIFIC研究成功后針對不可切除Ⅲ期NSCLC已開展多項Ⅱ期單臂拓展研究，cCRT后給予ICIs單藥(Lun14-179)或ICIs聯合化療鞏固治療(DETERRED)或將ICIs同步cCRT(NICOLAS)或ICIs序貫cCRT(AFT-16)或ICIs在cCRT之前同步和之后(KEYNOTE-799)加入,初步療效均顯示安全可耐受[3-7]。同時根據cCRT結合免疫治療時機不同正在開展PACIFIC-2、PACIFIC-5等Ⅲ期臨床研究。因此，驅動基因陰性不可切除Ⅲ期NSCLC治療模式，根據ICIs與放化療的聯合方式和順序可分為5種：(1)cCRT聯合ICIs模式。cCRT→免疫鞏固治療(如PACIFIC研究、LUN14-179研究)。(2)sCRT聯合ICIs模式。 sCRT或cCRT→免疫鞏固治療(如PACIFIC5研究)。(3)ICIs誘導聯合cCRT模式。免疫誘導治療→cCRT→免疫鞏固治療(PACIFIC2研究)。(4)cCRT同步ICIs模式。cCRT聯合免疫治療→免疫鞏固治療(DETERRED研究)；誘導化療→cCRT 聯合免疫→免疫鞏固治療(NICOLAS研究)。(5)ICIs誘導聯合cCRT同步ICIs模式。cCRT前免疫誘導聯合免疫鞏固治療(AFT-16研究)；免疫治療聯合化療誘導→cCRT聯合免疫→免疫鞏固治療(KEYNOTE 799)。

2 CPLOG專家討論

孫建國教授(陸軍軍醫大學第二附屬醫院腫瘤科)

Ⅲ期NSCLC是最需要MDT決策的人群，分為可切除、潛在可切除和不可切除3種情況。如果MDT評估為可切除，可直接手術切除，也可以采用新輔助化療或者新輔助免疫治療再給予手術的治療選擇，本次研討會主要聚焦在潛在可切除或不可切除Ⅲ期NSCLC人群。鑒于PACIFIC研究分層分析中，驅動基因陽性患者免疫治療的生存率并未優于對照組，更適合采取靶向治療，因此不在本次討論中。

本次研討會是在2019年陸舜教授發表的Ⅲ期NSCLC共識框架內，圍繞Ⅲ期NSCLC人群的治療策略進行細化和討論，以完善《共識》中未涉及的臨床問題，并給予臨床指導[8]。

首先，對于不可切除/可切除的定義，應考慮實際臨床情況。在目前指南和共識定義的不可切除和可切除的基礎上增加一條，患者自身意愿、MDT團隊力量、平臺設備條件、手術團隊實力等因素，由各家醫院MDT團隊綜合評估為不可切除/可切除。

其次，需要明確新輔助治療和轉化治療的定義。新輔助治療是指在可以完成根治性手術的前提下所進行的全身治療，目的是提高術后生存率，減少復發率。轉化治療指在不能完成根治性手術的前提下，通過全身治療使腫瘤分期下降，將不可切除腫瘤轉變為可R0切除的手術指征。轉化治療適用于潛在可切除的患者，需與可切除患者的新輔助治療清楚地劃開界限[9]。

馬強博士(陸軍特色醫學中心病理科)

需要強調新輔助免疫治療的病理評估，指標定義參考IASLC多學科建議[10]。臨床醫生需告知病理科是否接受新輔助治療，以便病理科充分取材，區分瘤床中腫瘤存活、腫瘤壞死及基質成分(包括炎癥、纖維化)。

鄧波教授(陸軍特色醫學中心胸外科)

臨床實踐顯示，新輔助免疫治療在一定程度上增加了手術難度，是否增加術后并發癥尚有待于進一步證實。Checkmate816研究是對可手術切除NSCLC患者進行新輔助免疫聯合化療的Ⅲ期隨機對照試驗，2021年AACR及ASCO研究結果顯示，納武利尤單抗聯合含鉑雙藥化療對比含鉑雙藥化療的主要研究終點病理完全緩解(pathological complete response，pCR)率分別為24.0%、2.2%，次要研究終點主要病理緩解(major pathologic response，MPR)率分別為36.9%、8.9%，兩組人群開胸手術、中轉開胸及90 d手術并發癥相似[9]。

結合腫瘤縮小情況和陽性淋巴結分布及肺CT增強掃描評估血管是否受侵，以及新輔助免疫治療后行手術治療的可行性。按照 《中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞肺癌診療指南》，不可切除Ⅲ期NSCLC患者是指不能完全切除腫瘤、胸腔積液或心包積液癌細胞陽性、淋巴結外膜受侵、淋巴結陽性不能切除的患者；對潛在可切除人群如年齡小于60歲、治療期望值高、肺功能良好者考慮新輔助ICIs聯合化療。

劉權興教授(陸軍軍醫大學第二附屬醫院胸外科)

不可切除Ⅲ期NSCLC人群包括3種情況，(1)手術技術無法達到根治切除；(2)患者拒絕手術治療；(3)即使ICIs聯合化療后仍無降期行根治切除的可能。對于這類人群建議采用PACIFIC研究治療模式，如果患者不能耐受放療或拒絕接受放療，則參考CSCO指南按照Ⅳ期NSCLC的治療原則進行治療。

吳蔚教授(陸軍軍醫大學第一附屬醫院胸外科)

對于潛在可切除Ⅲ期NSCLC人群，考慮到放療對于手術的影響，不建議常規給予放療，而應以化療或者免疫聯合化療作為首選。無論PD-L1表達如何，均建議采用ICIs聯合化療。

完成ICIs聯合化療后，經評估降期后行手術根治治療，術后治療按照指南推薦，采用輔助化療為主，根據IMpower010研究結果[11]，可采用輔助免疫治療。

王東教授(陸軍特色醫學中心腫瘤科)

本次討論旨在指南和共識的推薦范圍內，在已有確定治療模式下，將人群進行再分層分析，從而解決更多的臨床問題。應該強調：首先對Ⅲ期NSCLC患者進行精準的病理分期和臨床分期；其次，在指南和共識框架內討論定義不可切除Ⅲ期NSCLC，包括部分ⅢA、ⅢB，全部ⅢC；第三，對于不可切除Ⅲ期NSCLC，同步放化療和序貫放化療仍是主流，免疫治療只是一種選擇模式。總之，根據PD-L1分層進行免疫聯合治療，經MDT再評估手術指征，保證所有患者不喪失手術的可能性，也保證所有患者不喪失放療的可能性，從而獲得最佳的臨床療效。

對于潛在可切除Ⅲ期NSCLC患者，建議采用PACIFIC研究的模式。鑒于PACIFIC模式在PD-L1陰性人群沒有顯示出生存優勢，因此，需要根據PD-L1表達水平來對Ⅲ期NSCLC進行分層，其中，PD-L1<1%的人群，建議鞏固治療采用ICIs聯合化療的方式來進行，2～4個周期免疫治療后給予評估。如為PR/CR，行手術切除；如為SD且MDT評估為不可手術者，可采用原方案追加治療2個周期，再評估手術可能性；如為PD者，則采用Ⅳ期NSCLC的治療模式，具體參考CSCO指南。

李力副教授(陸軍特色醫學中心呼吸科)

驅動基因陰性的Ⅲ期NSCLC患者主張首先根據PD-L1表達水平進行分層(PD-L1陰性、低表達、高表達)。PD-L1高表達的Ⅲ期患者建議ICIs單藥或ICIs聯合化療進行誘導治療，個人傾向ICIs聯合化療，行2～4個周期治療后進行MDT討論評估后續治療，類似PACIFIC 2和AFT-16模式。不可切除Ⅲ期患者按照Ⅳ期NSCLC治療，具體參考CPLOG第一期[12]。PD-L1低表達的Ⅲ期患者選擇NADIM或PACIFIC模式，同時結合MDT討論的決定，對潛在可切除Ⅲ期患者傾向于ICIs聯合化療的模式，2～4個周期后需要完善正電子發射斷層掃描/電子計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)和下一代測序(next-generation sequencing，NGS)檢查評估影像學和分子病理殘留情況，判斷下一步治療。對不可切除的Ⅲ期患者則采用PACIFIC模式。PD-L1陰性人群不建議采用PACIFIC模式。PACIFIC研究中PD-L1表達狀態未明者比例較高，試驗組和對照組分別為45.4%(79/174)、65.9%(58/88)，其中PD-L1<1%者，ICIs鞏固未表現出OS獲益[2]。因此，PACIFIC研究在美國和歐洲獲批的適應證人群不同，在歐洲只有PD-L1>1%者才獲批。對PD-L1<1%者建議嘗試KEYNOTE-799研究的模式。

楊志祥教授(重慶北部寬仁醫院腫瘤科)

Ⅲ期NSCLC患者是有治愈希望的，準確分期十分重要，需要結合PET/CT和不同病理及分子病理腫瘤突變負荷(tumor mutational burden，TMB)、PD-L1表達等因素綜合考量。Ⅲ期潛在可切除NSCLC患者的治療需要全程管理，主張采用PD-L1進行患者分層，然后根據PD-L1表達狀態進行ICIs誘導治療。PD-L1高表達人群單用ICIs誘導即可，PD-L1表達為1%～<50%人群采用ICIs聯合化療，PD-L1<1%人群可采用ICIs聯合化療。對免疫誘導后能降期者可轉化為手術治療，不能轉化者接受cCRT。此外，需要結合患者實際情況進行個體化治療。如ICIs治療1～2個周期后評價臨床療效不佳者是否需要調整治療方案？是否結合抗血管生成或加入局部治療，在免疫治療聯合放療應用時需要考慮放療技術在放療靶區、放療劑量和分割方式等方面的進步，需要進行相應的調整。

謝啟超教授(重慶醫科大學附屬第三醫院腫瘤科)

采用免疫誘導治療的周期數如何考量？KEYNOTE-799模式行1個周期免疫聯合化療進行誘導，隨后2～3個周期免疫聯合放化療。AFT-16研究和PACIFIC 2采用4個周期的免疫誘導。

建議采用動態評估，每2周期評估1次，連續評估4個周期仍不能轉化者，則進行后續治療方案制訂，如同步放化療聯合ICIs或者序貫放化療后行ICIs治療。

宮亮教授 (陸軍軍醫大學第一附屬醫院呼吸科)

驅動基因陰性的Ⅲ期NSCLC按照潛在可切除和不可切除再分層進行治療方案制訂。總體上盡可能和放療靠近，如放射性肺炎的發生風險高者，則將放療延后。

不可切除NSCLC，根據PD-L1的表達狀態，若PD-L1<1%，不考慮ICIs單藥治療；若PD-L1>1%，主張采用PACIFIC模式及其延展模式。

對于潛在可切除的人群，可給予免疫誘導治療，依據PD-L1表達水平，分別采用ICIs單藥、ICIs雙免、ICIs+化療等方式，同意2～4個周期評估。

阮志華教授(陸軍軍醫大學第一附屬醫院腫瘤科)

對于潛在不可切除Ⅲ期NSCLC，轉化治療是目標。對于PD-L1≥50%的人群，ICIs單藥優選，PD-L1≥1%的人群，ICIs單藥和雙免疫治療；無論PD-L1的表達情況，ICIs聯合化療都可以采用。免疫誘導治療2～4個周期后動態評估是非常必要的。對于CR者，人群需要進一步細化。如果是明確為病理CR(pCR)，可考慮不行手術治療；非pCR需行手術治療；對于PR者需行手術治療；對于SD者，可繼續誘導2個周期，原先為ICIs單藥者可增加化療，也可增加放療來縮小腫瘤，然后再行MDT評估治療療效及根治手術可能性；對于PD者，如為原發灶局部進展，轉為不可切除人群，需給予根治性放療，如出現遠處轉移，則進入Ⅳ期NSCLC的治療模式。

朱宇熹教授(重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科)

PACIFIC研究入選患者為優選，對一般情況差、老年、放療范圍大、有Ⅱ級以上放射線肺炎的患者進行了排除，而真實世界患者多種多樣。為滿足臨床需求，圍繞PACIFIC模式開展眾多臨床研究。旨在解決放療范圍、時長、分割模式以及放療與免疫治療配合時機等問題。另外，目前數據看，PACIFIC研究的≥3級肺炎發生率僅3.6%，而真實世界研究中Ⅲ級及以上肺炎發生率較PACIFIC研究增加超過3倍，總的肺炎發生率達到60%以上[2]。由于免疫治療和放射治療都可能誘發間質性肺炎，如何鑒別免疫性肺炎與放射線肺炎，尋找肺炎的臨床指標和分子指標，具有重要意義。同時，放射性肺炎實際上是個全程管理的問題，涉及患者身體狀態、疾病范圍、放射物理、聯合用藥等各個方面，也需要大量的臨床研究來完善診療過程。

羅虎博士 (陸軍軍醫大學第一附屬醫院呼吸科)

臨床實踐中Ⅲ期不可切除NSCLC需要考量采用cCRT還是sCRT。個人主張首選cCRT，但如果放射性肺炎風險高或不容易耐受者可選擇sCRT。對于cCRT時化療方案的選擇，依托泊苷聯合順鉑(EP)方案是優選，但其化療劑量必須進行調整；根據PROCLAIM研究[13]，非鱗癌患者也可選培美曲賽聯合鉑劑；此外，紫衫醇聯合鉑劑方案也可作為候選。需要注意的是，鑒于吉西他濱有較高的放射性肺炎風險，不能作為cCRT的化療方案選擇。

輦偉奇教授(重慶市中醫院腫瘤科)

對于驅動基因陰性的不可切除Ⅲ期NSCLC，PACIFIC模式中對于放化療后進展的患者，不能進入到后期ICIs鞏固治療的進程中，可能使一部分患者失去了免疫治療的機會。針對晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，納入了不能進行根治性手術或放療的不可切除Ⅲ期NSCLC[14],如KEYNOTE042、TASUKI-52，RATONALE 304/307，CAMEL，ORIENT-11/12。因此，不可切除Ⅲ期NSCLC患者，如不能耐受放療或者不愿接受放療者，可以當作Ⅳ期NSCLC來對待，具體參考CSCO指南。

楊鎮洲教授(重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤中心)

對于驅動基因陰性的Ⅲ期NSCLC如何進行臨床決策，CPLOG基本達成以下專家建議：第一，強調臨床分期的科學性。在指南和共識的基礎上強調結合臨床實際情況進行定義，完善可切除的定義、界定完全不可切除人群。第二，針對不愿意切除或者不可切除人群，在指南和共識的基礎上建議增加Ⅳ期NSCLC的治療模式，并根據PD-L1的表達進行分層。PD-L1≥50%的人群，接受ICIs單藥治療；PD-L1≥1%的人群，接受ICIs單藥或ICIs雙免方案；所有人群，都可接受ICIs聯合化療。同時根據指南推薦的PACIFIC模式以及PACIFIC延展研究，進行人群細分，酌情對ICIs與同步放化療的聯合方式進行個體化分類，根據患者實際情況考量采用序貫或者同步放化療。第三，重點討論了潛在可切除人群治療策略的優化。在PACIFCI模式基礎上，強調PD-L1表達分層的重要性，對于PD-L1<1%人群，鞏固治療宜采用ICIs聯合化療來完成。對于免疫鞏固治療前，除傳統的放化療之外，可給予ICIs誘導治療，對于PD-L1≥50%的人群，ICIs單藥是優選，PD-L1≥1%的人群，接受ICIs單藥或ICIs雙免方案；無論PD-L1的表達情況，都可接受ICIs聯合化療。第四，對于誘導治療后的臨床選擇，建議在2～4個周期誘導治療后給予療效評估，PR/CR者，行手術治療；SD者，MDT評估為不可手術者，追加2個周期原方案治療或局部放療，再評估手術的可能性；PD者，進入Ⅳ期治療策略。見圖1。

*：PD-L1<1%建議ICIs+化療，2～4個周期后評估為SD則原方案追加2個周期。圖1 驅動基因陰性潛在可切除/不可切除Ⅲ期NSCLC治療決策圖

3 結 語

關于不可切除Ⅲ期NSCLC人群，目前PACIFCI研究的治療模式已獲得NCCN和CSCO指南推薦，本次CPLOG專家討論，集中反映了重慶地區肺癌診治專家對研究文獻的剖析和凝練，結合自身經驗體會進行個體化分析，對于臨床實踐具有重要指導意義。本專家建議仍有尚未解決的問題及缺乏循證證據的經驗分析，需要大規模前瞻性研究來證實。

重慶肺癌精準治療協作組成員(按姓氏漢語拼音排序)：宮亮，李力，李夢俠，羅虎，輦偉奇，阮志華，孫建國，謝啟超，楊志祥，楊鎮洲，朱宇熹

特邀專家：王東教授(陸軍特色醫學中心)

特邀嘉賓：劉權興教授(陸軍軍醫大學第二附屬醫院)

吳蔚教授(陸軍軍醫大學第一附屬醫院)

鄧波教授(陸軍特色醫學中心)

馬強博士(陸軍特色醫學中心)