芳香烴受體在銀屑病發(fā)病機制及治療中的研究進展

閆靜茹，張 婷，陳佩珊，郝玉琴

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院皮膚性病科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

銀屑病（psoriasis）是一種常見的慢性炎癥性皮膚疾病，可累及全身多個系統(tǒng)，全球患病率高。典型皮損為紅色鱗屑性斑塊，常可見于皮膚暴露部位，亦可伴有瘙癢、疼痛，且治療周期長、費用高、病情易反復(fù)，給患者帶來了極大的生理、心理痛苦及經(jīng)濟負擔(dān)。其確切病因尚未完全明確，可能與遺傳、環(huán)境、感染、免疫及內(nèi)分泌等因素有關(guān)。皮膚作為人體最外層的防御機制，是最容易受到環(huán)境影響的器官，因此，在銀屑病發(fā)病過程中環(huán)境因素可能是一個很重要的原因。早在幾十年前，就有人發(fā)現(xiàn)了銀屑病與環(huán)境污染物之間存在密切關(guān)系，現(xiàn)代流行病學(xué)報告[1]也證實了銀屑病與環(huán)境污染物之間的聯(lián)系。污染物代表二噁英，因其高親脂性和較差的代謝率，在環(huán)境污染嚴重和工業(yè)發(fā)達的現(xiàn)代社會人體內(nèi)通常都能被檢測到，而即便是小劑量的二噁英也能引起皮膚刺激反應(yīng)或者加重疾病癥狀[2]。芳香烴受體（aromatic hydrocarbon receptor，AHR）作為人體主要參與環(huán)境化學(xué)物質(zhì)代謝的細胞感受器，越來越被認為是皮膚穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[3]。但多項研究提示[4，5]，環(huán)境污染物在人體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)主要依賴于AHR，可能參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。由于AHR對銀屑病的作用利弊存在爭議，關(guān)于這方面的研究也在不斷進展和深入。近來多項試驗[6-8]證實AHR與銀屑病發(fā)病密切相關(guān)，基于AHR的銀屑病治療也有顯著成效，這可能為銀屑病的治療提供新的思路，值得進一步探討。本文將從以下幾個方面就AHR在銀屑病發(fā)病機制和治療中作用的研究進展作簡要綜述。

1 AHR的結(jié)構(gòu)、信號通路及配體

AHR又稱二噁英受體，在各種類型皮膚細胞中均有表達，包括角質(zhì)形成細胞、淋巴細胞、朗格漢斯細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞，但不同細胞的表達水平不同。從結(jié)構(gòu)上來看，AHR屬于轉(zhuǎn)錄因子堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic Helix-Loop-Helix，bHLH-PAS）家族的一員，該家族成員的特征是具有PAS結(jié)構(gòu)域，其由260-310個氨基酸組成，包括兩個非常保守的疏水重復(fù)序列PAS-A和PAS-B，由一個保守性較差的序列所間隔，在DNA識別、結(jié)合配體及分子伴侶中發(fā)揮作用。bHLH基序位于AHR N-末端區(qū)域，參與DNA序列結(jié)合和蛋白二聚化。非結(jié)構(gòu)化C端包含轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域和受體轉(zhuǎn)變區(qū)，可介導(dǎo)下游基因轉(zhuǎn)錄[9]。

AHR信號通路根據(jù)是否依賴核轉(zhuǎn)位蛋白（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator，ARNT）及細胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）酶等下游因子被分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。在經(jīng)典途徑中，AHR與配體結(jié)合后活化并轉(zhuǎn)入細胞核，從分子伴侶復(fù)合體解離后，AHR與ARNT形成異源二聚體，然后與位于目標(biāo)基因啟動子區(qū)域的異源反應(yīng)元件（xenobiotic responsive element，XRE）結(jié)合，啟動靶基因轉(zhuǎn)錄。典型的靶基因包括CYP450酶（CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1）以及AHR抑制因子（AHRR）。轉(zhuǎn)錄后，AHR被排出細胞核，并被蛋白酶體迅速降解[10]。在非經(jīng)典途徑中，AHR可以與細胞生長分化、炎癥反應(yīng)和抗氧化防御相關(guān)信號級聯(lián)相互作用，如表皮生長因子受體（epidermal growth Factor receptor，EGFR）、促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）和核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）[11，12]。

AHR是一種高度保守的胞質(zhì)配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，可被大量內(nèi)源性和外源性分子激活，這些物質(zhì)的廣泛存在以及潛在的持續(xù)暴露，表明AHR可能在皮膚許多生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用。目前與銀屑病有關(guān)的AHR配體研究最多的是6-甲酰吲哚[3，2-b]咔唑（6-Formylindolo[3，2-b]carbazole，F(xiàn)ICZ）和2，3，7，8-四氯二苯并二噁英（2，3，7，8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD）。FICZ是色氨酸的氧化產(chǎn)物，是一種生理內(nèi)源性AHR激動劑，可以與AHR高親和力結(jié)合，通過誘導(dǎo)CYP1A1酶瞬時表達而發(fā)揮作用。AHR能夠被CYP1A1快速有效地降解，因而其胞內(nèi)水平很低，作用持續(xù)時間也很短[13]。FICZ介導(dǎo)的生理性AHR信號通路受到嚴格調(diào)控，對機體產(chǎn)生保護作用。環(huán)境污染物代表物質(zhì)TCDD也是一種高效的AHR激動劑，可與AHR結(jié)合上調(diào)CYP1A1和CYP1B1表達。TCDD與FICZ的不同之處在于它很難被降解，導(dǎo)致了AHR信號通路的持續(xù)激活，CYP1A1不斷產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），導(dǎo)致細胞膜、結(jié)構(gòu)蛋白和酶蛋白中的脂肪酸被持續(xù)氧化[14]。

2 AHR與銀屑病發(fā)病機制的關(guān)系

2.1 AHR與Th17細胞相關(guān)因子 銀屑病的發(fā)病機制目前尚未完全闡明，主要由T細胞介導(dǎo)發(fā)病，輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）是疾病過程中的關(guān)鍵細胞，主要分泌白介素（interleukin，IL）-17和22。IL-17可以促進多種細胞因子和趨化因子釋放，激活炎癥信號傳導(dǎo)并促進中性粒細胞募集。IL-22也是Th17細胞因子中的一員，不僅可以放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)，還能促進角質(zhì)形成細胞異常增殖并抑制其正常終末分化過程，是銀屑病表皮增厚的主要原因[15]。在CD4+T淋巴細胞所有亞型當(dāng)中，AHR只在分泌IL-17或IL-22的細胞中表達，且在Th17細胞表達水平最高[16]，表明AHR信號通路與Th17細胞及其相關(guān)炎癥因子之間可能存在密切聯(lián)系。與健康受試者相比，銀屑病患者血清、外周血單個核細胞及皮膚活檢組織中AHR表達均增加[17-19]，且銀屑病患者皮膚活檢在角質(zhì)形成細胞核中發(fā)現(xiàn)了AHR和ARNT[19]，提示AHR信號通路在銀屑病發(fā)病過程中被激活并發(fā)揮作用。有研究證實[5]，TCDD通過激活A(yù)HRR/NF-κB非經(jīng)典途徑增加銀屑病相關(guān)炎性細胞因子如IL-17A、IL-17C和IL-22以及IL-6、IL-33和IL-36γ等表達，可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞發(fā)生炎性改變，證明AHR信號通路可以促進銀屑病相關(guān)炎性細胞因子生成，參與銀屑病發(fā)病過程。此外，TCDD激活角質(zhì)形成細胞AHR可上調(diào)C-X-C趨化因子配體-5（chemokine ligand 5，CXCL5）表達，從而誘導(dǎo)中性粒細胞募集[20]，而過度的中性粒細胞募集又能促進角質(zhì)形成細胞分泌CXCL1和CXCL8，進一步導(dǎo)致浸潤性中性粒細胞的募集，從而陷入惡性循環(huán)。而敲除AHR后則會直接干擾中性粒細胞募集趨化因子的產(chǎn)生，阻斷這一炎癥加劇過程[21]。因此，環(huán)境污染物TCDD激活的病理性持續(xù)AHR信號通路與Th17細胞及相關(guān)炎癥因子共同作用，在銀屑病的發(fā)病和促進方面發(fā)揮了重要作用。

另一方面，有研究表明[22]，長期暴露于AHR高親和力配體——FICZ不會產(chǎn)生任何毒性影響。AHR被激活后可以產(chǎn)生不同甚至相反的效應(yīng)，這可能與配體的種類、劑量、持續(xù)時間和特定組織微環(huán)境有關(guān)。AHR被環(huán)境污染物等有害配體激活后，會表達高水平非經(jīng)典途徑信號分子[12]，這可能會導(dǎo)致經(jīng)典途徑被競爭或抑制，從而導(dǎo)致皮膚基因譜的改變；而當(dāng)被某些生理性配體激活后，AHR經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑活化水平保持平衡，起保護性作用。最近的一項研究表明，AHR信號通路的關(guān)鍵下游因子CYP1A1酶可以產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，但過度表達時卻會加劇咪喹莫特（imiquimod，IMQ）誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮炎[23]，證實了AHR生理性信號通路有利于抑制炎癥反應(yīng)，而病理性信號通路則會加劇炎癥程度。FICZ作為一種生理內(nèi)源性AHR配體，在體內(nèi)參與炎癥防御過程[24]。有研究表明[25]，銀屑病患者體內(nèi)與色氨酸分解代謝的相關(guān)基因失調(diào)，導(dǎo)致FICZ生成減少，AHR通路活性降低，從而導(dǎo)致銀屑病相關(guān)炎性介質(zhì)表達增加。因此，補充內(nèi)源性AHR配體可能會起到治療銀屑病的作用。Di Meglio P等[26]使用IMQ處理AHR缺陷型（AHR-/-）和AHR野生型（AHR+/-）小鼠，組織病理結(jié)果顯示AHR缺陷型小鼠炎癥程度更加明顯，且定量RT-PCR（quantitative reverse transcription and polymerase chain reaction，qRT-PCR）分析觀察到幾種銀屑病相關(guān)促炎細胞因子表達明顯上調(diào)，如IL-17a、IL-17c、IL-23和IL-1β，提示銀屑病相關(guān)炎性介質(zhì)表達增加與AHR缺乏密切相關(guān)。此外，AHR缺陷型小鼠的角質(zhì)形成細胞對促炎細胞因子高度反應(yīng)。而經(jīng)FICZ治療后，野生型小鼠的銀屑病樣皮炎嚴重程度得到明顯改善，證明FICZ激活的生理性AHR通路可以有效逆轉(zhuǎn)疾病進程，有望成為治療銀屑病的新型藥物。

2.2 AHR與抗氧化 氧化應(yīng)激反應(yīng)也參與了銀屑病的發(fā)病，通過細胞損傷和誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生致病效應(yīng)，且循環(huán)中ROS的增加和抗氧化水平的減低均與疾病嚴重程度有關(guān)[27]。人體內(nèi)大多數(shù)氧化反應(yīng)都是以ROS形式出現(xiàn)，ROS可作為第二信使啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并產(chǎn)生促炎細胞因子產(chǎn)生。環(huán)境污染物TCDD是ROS的有效誘導(dǎo)劑，能與AHR高親和力結(jié)合并持續(xù)產(chǎn)生ROS,進而導(dǎo)致細胞氧化性損傷[14]。研究表明[28]，AHR-CYP1A1介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)至少能部分解釋促炎細胞因子IL-1、IL-6和IL-8等的產(chǎn)生。在各種炎癥因子中，IL-8可能是對AHR通路產(chǎn)生的ROS反應(yīng)強度最敏感的指標(biāo)[29]，而IL-8是銀屑病的直接致炎因子,同時還是一種強效的中性粒細胞趨化因子，在銀屑病發(fā)生發(fā)展過程中起強效促進作用。與TCDD相反，許多生理性AHR配體通過激活Nrf2通路啟動保護性抗氧化反應(yīng)，增加抗氧化蛋白如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、NAD(P)H:醌氧化還原酶1（NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1,NQO1）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP—glucuronosyhransferase，UGT）等的表達[30]，減少促炎細胞因子產(chǎn)生，中和角質(zhì)形成細胞中ROS造成的負面影響，恢復(fù)皮膚穩(wěn)態(tài)。所以，持續(xù)激活的病理性AHR信號通路可能參與加重銀屑病發(fā)病中的氧化損傷機制，而另一方面生理性AHR信號通路的激活又能發(fā)揮抗氧化作用，抑制ROS的產(chǎn)生及其氧化破壞作用，從而減輕炎癥程度、延緩疾病進程。由此可推知，AHR抑制劑和激動劑可能都會對銀屑病有治療作用，為控制銀屑病的發(fā)生發(fā)展提供新思路。

2.3 AHR與皮膚屏障 銀屑病發(fā)病與皮膚屏障完整性被破壞有關(guān)，皮膚屏障功能受損可能會促進變應(yīng)原進入體內(nèi)，引發(fā)銀屑病相關(guān)炎性細胞因子大量生成，刺激角質(zhì)形成細胞過度增殖。另外，活化的角質(zhì)形成細胞還可產(chǎn)生抗菌肽、細胞因子和趨化因子，進一步促進角質(zhì)形成細胞增殖，并招募免疫細胞啟動和加強炎癥反饋回路[31]。研究表明[32]，銀屑病患者皮膚較健康皮膚經(jīng)表皮水分損失（trans epidermal water loss，TEWL）值明顯升高，TEWL皮膚屏障完整性缺陷的一個標(biāo)志性參數(shù)。有試驗證實[33]，銀屑病的幾種相關(guān)炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-17和IL-22均可改變皮膚屏障相關(guān)蛋白的表達，如內(nèi)披蛋白（involucrin，IVL）、兜甲蛋白（loricrin，LOR）和絲聚合蛋白（filaggrin，F(xiàn)LG）。AHR是人類表皮分化復(fù)合體（epidermal differentiation complex，EDC）的必需轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)ICZ介導(dǎo)的AHR生理性信號通路可以激活EDC下游基因表達，包括角化包膜前體基因家族、S100A蛋白和融合基因家族[34]。其中角化包膜前體基因家族編碼屏障相關(guān)分子，如LOR、IVL、晚期角化包膜蛋白基因（late cornified envelope，LCE）和富含脯氨酸的小蛋白基因（small proline rich region proteins，SPRRs）；融合基因家族包括FLG、FLG2和角蛋白（hornerin，HRNR）基因等。AHR可以上調(diào)OVOL1（OVO homologuelike1）表達，促進其胞漿到胞核的轉(zhuǎn)位，進而促進FLG和LOR表達上調(diào)[35]。AHR通過上調(diào)皮膚屏障相關(guān)蛋白表達，加速表皮終末分化，促進炎癥受損皮膚修復(fù)，有利于維持健康完整的皮膚屏障。此外，有研究表示[36]，F(xiàn)ICZ不能誘導(dǎo)AHR缺陷型角質(zhì)形成細胞中FLG的表達，表明FICZ激活的AHR信號通路是FLG在角質(zhì)形成細胞中產(chǎn)生的關(guān)鍵。因此，生理性AHR通路還有助于修復(fù)銀屑病原本受損的皮膚屏障，增強皮膚抵御外界刺激的能力，區(qū)別于傳統(tǒng)的單一抗炎治療，AHR從另一角度出發(fā)對銀屑病的治療提供了新的方向。

2.4 AHR與細胞周期 生理狀態(tài)下人角質(zhì)形成細胞表達較高水平AHR，銀屑病患者體內(nèi)其表達量進一步增加[19]，提示AHR表達水平可能與銀屑病發(fā)病相關(guān)。有研究表明[22，37]，環(huán)境污染物TCDD通過介導(dǎo)AHR持續(xù)信號通路可以在不影響增殖和凋亡的同時特異性地改變角質(zhì)形成細胞的分化程序，導(dǎo)致表皮角化異常加速、角質(zhì)細胞過度增殖。表皮正常更替周期為28 d，而銀屑病皮損處周圍的角質(zhì)形成細胞分裂周期僅僅為3～4 d，這也解釋了臨床上不斷產(chǎn)生并脫落的鱗屑。TCDD還可以擾亂表達功能性AHR的細胞株G1期細胞周期進程，但不干擾AHR缺陷型細胞株[38]。有研究證實[39]，AHR非經(jīng)典途徑中的MAPKs激活以及細胞周期蛋白p21WAF1/CIP1（P21）降解，均與TCDD激活的角質(zhì)形成細胞增殖率改變有關(guān)系。此外，銀屑病患者成纖維細胞產(chǎn)生的負責(zé)促進和維持角質(zhì)形成細胞過度增殖和炎癥狀態(tài)的促炎細胞因子和生物活性介質(zhì)均上調(diào)[40]。AHR通過不同方式參與縮短銀屑病細胞周期，導(dǎo)致表皮角化異常加速，阻斷這一病理過程將對銀屑病治療產(chǎn)生重大意義。

2.5 AHR與細胞自噬 自噬是抵御環(huán)境干擾的一種內(nèi)源性防御機制，在調(diào)節(jié)細胞凋亡、病原體清除、抗原呈遞和炎癥反應(yīng)等方面起著重要作用[41]。自噬和銀屑病之間存在遺傳關(guān)聯(lián)，有研究顯示與自噬形成有關(guān)的基因AP1S3在銀屑病患者中發(fā)生突變[42]。Lee HM等[43]報道，自噬缺陷的角質(zhì)形成細胞通過誘導(dǎo)支架適配蛋白p62/SQSTM1（P62）表達增加銀屑病相關(guān)炎性細胞因子產(chǎn)生和細胞增殖，提示自噬缺陷可能促進銀屑病的發(fā)生。Kim HR等[44]比較了經(jīng)TCDD處理的人類永生化表皮細胞（human immortalized keratinocytes，HaCaT）中AHR、CYP1A1和自噬標(biāo)記物細胞微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubule- associated protein1 light chain 3，LC3）的表達，結(jié)果顯示AHR及CYP1A1較對照組水平升高，而LC3表達水平降低，且在銀屑病患者皮膚活檢中也觀察到了類似現(xiàn)象。該試驗首次證明了AHR負性調(diào)節(jié)人角質(zhì)形成細胞的自噬過程，TCDD激活A(yù)HR通過p65NFκB/p38MAPK非經(jīng)典途徑抑制自噬過程，導(dǎo)致人角質(zhì)形成細胞的炎癥反應(yīng)表明TCDD誘導(dǎo)AHR信號通路增強導(dǎo)致的自噬過程減弱可能是銀屑病發(fā)病機制之一。一項研究表明[45]，AHR信號通路和自噬過程之間的反向相關(guān)性可能通過改善表皮過度增殖和炎癥反應(yīng)而在遏制銀屑病發(fā)病過程中發(fā)揮作用。表皮的分化有賴于自噬過程，自噬調(diào)節(jié)有可能成為逆轉(zhuǎn)銀屑病表皮病理分化的一種潛在治療方法[46]。AHR信號通路和自噬調(diào)節(jié)都是皮膚動態(tài)平衡的重要調(diào)節(jié)機制，可以感知環(huán)境刺激并對影響皮膚穩(wěn)態(tài)的炎癥刺激和氧化反應(yīng)做出調(diào)節(jié)，對于減緩銀屑病進程方面可能具有一定的作用。

2.6 AHR與瘙癢相關(guān)因子 皮膚瘙癢是銀屑病最常見的臨床癥狀之一，可嚴重影響患者生活質(zhì)量。皮膚神經(jīng)纖維過度支配是銀屑病瘙癢的重要機制之一[47]。研究表明[22，37]，AHR通路過度激活會導(dǎo)致瘙癢相關(guān)神經(jīng)營養(yǎng)因子artemin（ARTN）形成，ARTN可以誘導(dǎo)表皮內(nèi)瘙癢相關(guān)的神經(jīng)纖維分化和延長,增加皮膚敏感性，降低瘙癢閾值。此外，編碼ARTN的基因是角質(zhì)形成細胞特異性AHR靶基因，且其表達與AHR通路活化程度呈正相關(guān)[48]。有研究已證實空氣污染物可以誘導(dǎo)AHR介導(dǎo)的ARTN表達增加，而應(yīng)用FICZ卻不會產(chǎn)生類似結(jié)果[22]。在丙酮誘導(dǎo)的干性皮膚小鼠模型中[49]，口服植物提取物ACTPER可通過激活A(yù)HR信號通路、介導(dǎo)絲聚蛋白上調(diào)，來有效減輕干性皮膚相關(guān)的皮膚特性及瘙癢行為。另外，AHR激動劑Tapinarof乳膏臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，銀屑病患者經(jīng)治療后瘙癢數(shù)字評定量表評分數(shù)值明顯減小[50]。由此可知，病理性AHR通路可能參與介導(dǎo)銀屑病患者的瘙癢機制，而生理性AHR通路被激活后則可能減輕其瘙癢程度，這將對提高患者生活質(zhì)量具有十分重要的意義。

3 以AHR為靶點的銀屑病治療

基于AHR對皮膚的生理性保護作用，并可從多個途徑阻斷銀屑病的發(fā)病環(huán)節(jié)，近年來AHR激動劑已經(jīng)被開發(fā)并開始應(yīng)用于銀屑病的臨床治療當(dāng)中。目前，高親和力AHR激動劑Tapinarof（中文通用名為本維莫德），一種小分子非甾體外用藥，已被18個臨床試驗證明對斑塊型銀屑病有效，且安全性和耐受性均良好，不良反應(yīng)少見[51，52]。Tapinarof通過激活生理性AHR信號通路，抑制T細胞增殖并影響Th17細胞分化，呈劑量依賴方式抑制銀屑病相關(guān)炎性細胞因子IL-17A、IL-17F、IL-19、IL-22、IL-23A和IL-1β等表達[53]。Tapinarof的治療作用是AHR依賴的，在AHR缺陷型小鼠中上述炎性細胞因子未見下調(diào)[53]。Tapinarof具有抑制表皮增殖和誘導(dǎo)分化的作用，可以誘導(dǎo)與角質(zhì)形成細胞分化相關(guān)皮膚屏障基因的表達，包括FLG和LOR[54]。Tapinarof還可以通過激活A(yù)HR-Nrf2信號通路，促進抗氧化酶表達以降低ROS水平，減輕炎癥反應(yīng)。此外，Tapinarof在結(jié)構(gòu)上是一種含有兩個苯酚基團的二苯乙烯化合物，可以通過本身固有的抗氧化能力直接清除ROS，包括超氧陰離子、過氧亞硝酸鹽、單線態(tài)氧、過氧自由基和羥基自由基[53]，降低表皮氧化應(yīng)激傷害。另外，有兩種結(jié)構(gòu)上與FICZ相似的新型AHR合成配體NPD-0614-13和NPD-0614-24[28]，能夠減少MAPK、NF-κB及c-Jun蛋白激活，降低角質(zhì)形成細胞增殖程度，促進表皮分化。NPD-0614-13和NPD-0614-24還可以通過激活Nrf2通路來減少促氧化細胞因子釋放，從而降低細胞內(nèi)ROS水平。

AHR激動劑以一種全新的作用機理在銀屑病治療中發(fā)揮了重要作用，目前應(yīng)用于臨床的外用藥制劑展現(xiàn)出了起效快、作用持久、安全性好、停藥后復(fù)發(fā)率低且緩解期長等優(yōu)點，將來有望進一步開發(fā)系統(tǒng)用藥，增強治療作用。另一方面，AHR作為一把雙刃劍也可以參與并加重銀屑病的發(fā)病，目前已經(jīng)有關(guān)于AHR抑制劑治療炎癥性疾病的研究[55]，但仍處于起步階段，有待于進一步深入。并且，現(xiàn)臨床中AHR激動劑的良好效果是否限制了其抑制劑的開發(fā)，AHR抑制劑是否能同樣或更有效地改善銀屑病都值得被進一步研究，以此對銀屑病的疾病理解和臨床診治做出更大的貢獻。

4 總結(jié)

銀屑病作為一種損容性的全身性疾病，病程較長且極易反復(fù)，嚴重影響患者身心健康及生活質(zhì)量。目前確切的發(fā)病機制尚未完全闡明，無法治愈疾病，新的疾病治療機制應(yīng)當(dāng)繼續(xù)被探索。幾十年來，AHR因參與介導(dǎo)環(huán)境污染物毒性反應(yīng)，一直是一個備受爭議的靶點。目前的觀點是，環(huán)境污染物激活的AHR通路是一種適應(yīng)機制，掩蓋了它原本的生理性保護作用。由于AHR信號通路同時作為疾病炎癥初始形成時的促進和抵御機制，可以合理地加強生理性通路的激活并抑制病理性通路，從而達到從源頭阻斷疾病的發(fā)生發(fā)展、改變疾病結(jié)局的目的。然而，對于AHR通路在銀屑病中發(fā)揮的作用認識還比較局限，因此，深入揭示AHR在銀屑病中的作用，對于理解銀屑病發(fā)病機制和建立以AHR為靶向的治療有重大意義，AHR天然配體及抑制劑的開發(fā)有望成為銀屑病治療的新思路，可為銀屑病治療帶來新的機遇。