呼出氣一氧化氮與小氣道功能預測咳嗽變異性哮喘患者支氣管高反應性

丁金盾 邱章偉 徐曉婷 戴元榮

慢性咳嗽是呼吸內科門診常見癥狀之一，嚴重影響患者生活質量。在我國，咳嗽變異性哮喘(CVA)是最常見的慢性咳嗽病因之一[1]，目前推薦將支氣管激發試驗(BPT)陽性作為CVA診斷標準之一[2]。然而BPT操作流程復雜，存在誘發嚴重支氣管痙攣的風險，且目前受新冠疫情的影響，臨床上難以常規開展。因此，我們仍需要找到更為簡便、可行的指標來替代BPT，預測慢性咳嗽患者的支氣管高反應性(BHR)。大量數據表明，呼出氣一氧化氮(FeNO)具有中等程度的CVA診斷價值[3]。此外，小氣道功能也可能與BHR密切相關，可以采用肺功能法及脈沖振蕩法(IOS)進行檢測[4]。因此，本研究將回顧性分析慢性咳嗽患者之間FeNO、肺通氣功能、IOS結果的差異，評估上述指標預測BHR的價值。

資料與方法

一、研究設計及對象選擇

本研究為回顧性橫斷面研究，收集2019年1月至2020年1月期間溫州醫科大學附屬第二醫院呼吸內科就診患者的資料。納入標準包括：1)年齡≥18歲；2)以咳嗽為唯一或主要癥狀的患者，且咳嗽時間≥2月；3)胸部CT或胸部平片未見明顯異常；4)曾行支氣管激發試驗，且FEV1%pred≥70%。排除標準包括：1)檢查前4周內使用過ICS或口服激素；2)檢查前1周內使用過孟魯司特或長效β2-激動劑。本實驗收集患者基本病史資料，記錄支氣管激發試驗類型及結果，以及FeNO、IOS、肺功能數據。

二、方法

1 肺通氣功能檢測

采用德國Master Screen IOS肺功能儀檢測肺功能，按照美國胸科學會(ATS)及歐洲呼吸學會(ERS)指南操作[5]，記錄FVC占預計值百分比(FVC%pred)，FEV1占預計值百分比(FEV1%pred)，FEV1/FVC，PEF占預計值百分比(PEF%pred)，FEF25/50/75占預計值百分比(FEF25/50/75%pred)，MMEF占預計值百分比(MMEF%pred)。

2 支氣管激發試驗

本研究納入兩種支氣管激發方式，分別為采用Master Screen肺功能檢測FEV1%預計值的改變以及采用Astograph氣道反應檢測儀檢測氣道阻力的改變。前者采用組胺作為激發劑，后者采用乙酰甲膽堿作為激發劑，均按照支氣管激發試驗指南進行操作[6]。

3 FeNO檢測

采用瑞典NIOX MINO便攜儀，按照美國胸科學會(ATS)及歐洲呼吸學會 (ERS)推薦關于FeNO的測定標準，以50mL/s的流速進行檢測。

4 IOS檢測

采用德國Master Screen IOS肺功能儀進行脈沖振蕩肺功能測定，患者平穩呼吸后開始記錄，記錄至少3個穩定呼吸周期，記錄呼吸總阻抗及其占預計值百分比(Z5、Z5%pred)、總氣道阻力占預計值百分比(R5、R5%pred)、中心氣道阻力占預計值百分比(R20、R20%pred)、共振頻率(Fres)、外周彈性阻力及其預計值(X5、X5pred)。

三、統計學方法

結 果

一、基線特征

共222例經過支氣管激發試驗的慢性咳嗽患者資料納入研究，其中肺功能激發100例(45.0%)，IOS激發122例(55.0%)；支氣管激發試驗陽性106例(47.7%)，陰性116例(52.3%)。共159例患者進行過FeNO檢查，63例(28.4%)FeNO結果缺失；共152例進行過IOS檢查，70例(31.5%)IOS結果缺失；共206例進行過肺功能檢查，16例(7.2%)肺功能結果缺失。以BPT結果作為分組依據，兩組間性別、年齡、身高、體重差異無統計學意義(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

二、兩組間肺功能、FeNO與IOS的差異

支氣管激發試驗陽性組與陰性組之間FEV1、FEV1/FVC、PEF差異具有統計學意義，但上述指標平均值均在正常范圍內。BPT陽性組FEF25%pred、FEF50%pred、FEF75%pred、MMEF%pred顯著低于BPT陰性組，提示BPT陽性組更可能存在小氣道功能障礙。BPT陽性組FeNO值顯著高于BPT陰性組，提示BPT陽性組更可能存在嗜酸性氣道炎癥。在所有IOS指標中，僅發現X5-X5pred存在統計學差異(表2)。

表2 兩組患者肺功能、FeNO、IOS指標比較

三、單項指標的診斷價值與截斷值

兩組間FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred、FEF25/50/75%pred、MMEF%pred、FeNO、X5-X5pred存在統計學差異，提示上述指標可預測BHR，因此對上述指標作ROC曲線并進一步分析其診斷價值(表2)。肺功能小氣道指標具有最高AUC，其中FEF25%pred、FEF50%pred、MMEF%pred的AUC相似，分別為0.699、0.694、0.687。其次為FeNO及X5-X5pred，AUC分別為0.624、0.604。

肺功能小氣道指標、FeNO的最佳截斷值選擇趨向于高敏感度、低特異度，例如當MMEF%pred的截斷值位于91.4%時，約登指數最大，敏感度及特異度分別為80.39%、52.88%，而X5-X5pred沒有這種現象(表3)。

表3 用于預測BHR的單項指標診斷價值

四、聯合診斷

本研究采用二分類Logistic回歸對各項指標進行聯合。鑒于FeNO與小氣道功能在預測BHR時可能存在互補關系，同時二分類Logistic回歸要求自變量之間無多重共線性關系，本研究探索了FeNO分別聯合X5-X5pred、FEF25/50/75%pred、MMEF%pred的診斷價值，擬合后相關變量OR值(見表4)。

表4 FeNO聯合各項小氣道指標的OR值

分析FeNO聯合肺功能小氣道指標時納入151例，其中BPT陽性78例，BPT陰性73例，發現FeNO聯合MMEF%pred時AUC最大為0.735(95%CI,0.657～0.804)，其次為FeNO聯合FEF25/50/75%pred，其AUC分別為0.712(95%CI,0.633～0.783)、0.730(95%CI,0.652～0.799)及0.719(95%CI,0.640～0.789)。FeNO聯合MMEF%pred的ROC曲線(見圖1)。

圖1 ROC曲線對比

分析FeNO聯合X5-X5pred時納入104例，其中BPT陽性56例，陰性48例，Logistic回歸示X5-X5pred項系數無統計學意義(P=0.451)，該模型AUC 0.592(95%CI,0.492 - 0.688)，較單項指標的AUC無顯著提升。

討 論

支氣管高反應性是指支氣管對一系列吸入刺激物(包括化學、物理刺激)的過度收縮[7]，一般通過支氣管激發試驗檢測。在慢性咳嗽患者中，診斷CVA需要可變氣流受限的客觀依據，即支氣管激發試驗陽性，然而這項檢查操作復雜且具有一定風險，并非所有醫院都有開展。相比之下，FeNO、肺功能、IOS等檢查簡單易行，本研究探索了上述檢查結果能否預測慢性咳嗽患者的支氣管高反應性。

FeNO作為一種氣道嗜酸性炎癥標志物，具有中等程度的CVA診斷價值，一項meta分析得出在慢性咳嗽患者中，FeNO診斷CVA的AUC約0.87[3]。由于目前CVA的確診，高度依賴支氣管激發試驗，Bao等人發現FeNO診斷BHR的AUC達到0.788 (95%CI, 0.725～0.851)，最佳截斷值43ppb[8]。本研究再次證實了FeNO具有預測BHR的作用，并發現最佳截斷值位于13ppb，提示出現輕度的FeNO升高時即需要關注CVA的存在。

但相比既往研究，本研究中FeNO的AUC偏低僅為0.624。推測這種偏差可能來源于本研究未能完全排除呼吸道感染對FeNO的影響，后者可能會導致FeNO診斷準確度降低。然而FeNO在慢性咳嗽中的實際價值可能遠不止此，針對FeNO升高但BPT陰性的患者，需考慮到嗜酸粒細胞性支氣管炎及BPT陰性哮喘的存在，前者可通過誘導痰檢查來進一步明確，后者可在除外其他慢性咳嗽原因后，仍需考慮給予ICS或全身激素診斷性治療。

哮喘患者中，經常可以觀察到小氣道功能障礙，且小氣道功能與哮喘患者癥狀控制、急性加重等臨床表現高度相關[9]。小氣道是BHR發生的關鍵部位，例如IOS激發試驗中可以檢測到外周氣道阻力(R5-R20)的變化大于中央氣道阻力(R20)的變化[10]。與哮喘緩解期相仿，咳嗽變異性哮喘患者中同樣可以觀察到小氣道功能障礙[11]。本研究采用肺功能和IOS兩種方法對小氣道功能進行評估，發現MMEF%pred、FEF25%pred、FEF50%pred的AUC分別為0.687，0.699，0.694，這與以往的研究結果相似[8,12-13]，反映上述小氣道指標具有較高的穩定性。在所有IOS指標中，僅發現兩組間X5-X5pred的差異具有統計學意義(P<0.05)，且AUC為0.604(95%CI, 0.522～0.682)，臨床應用價值有限。

目前明確的是，IOS部分小氣道指標與哮喘患者癥狀控制與急性加重高度關聯[4,14]，然而IOS的哮喘診斷價值仍不明確。曾有小樣本數據發現在慢性咳嗽患者中，相比BPT陰性組，BPT陽性組R5、R20、Fres升高[15]。也有學者探索了IOS在亞急性咳嗽患者中篩查CVA的價值，發現單獨使用Zrs、X5診斷CVA的AUC分別為0.679和0.687[16]。實際上，IOS應用的限制之一在于我國尚缺乏大樣本量的正常參考值[17]，期待適合更我國人群的IOS預計值計算公式的推出。

FeNO與FEF25/50/75%pred、MMEF%pred聯合診斷時可以觀察到AUC提升，其中FeNO聯合MMEF最終AUC最大為0.735，且高于兩者單獨使用的AUC(P<0.05)。既往研究也能觀察到類似現象[8,12]，再次證明FeNO與肺功能小氣道指標聯合，可以提高對CVA或BHR的診斷價值。然而FeNO與X5-X5pred聯合的Logistic回歸不成立(P>0.05)，聯合后的AUC甚至較單項指標下降，可能與最后分析時樣本量偏小有關(n=104)，更大可能是X5-X5pred本身診斷價值偏弱。總之，在預測慢性咳嗽患者是否存在BHR方面，肺功能小氣道指標似乎優于IOS小氣道指標。

本研究仍有許多不足，受限于回顧性研究，許多慢性咳嗽患者無法明確診斷。考慮到BPT在哮喘診斷中的敏感性約0.86[18]，甚至有研究得出FeNO在嗜酸性哮喘中的AUC可能超過BPT[19]，如果僅參考BPT結果將導致部分CVA患者的漏診。這突出了CVA診斷中后續隨訪的重要性，尤其對于BPT陰性但FeNO升高的患者。因此后續的前瞻性研究可能有助于更好地認識這部分患者，改善診斷途徑。

總之，我們試圖探索FeNO、肺功能及IOS對慢性咳嗽患者BHR的預測價值，發現FeNO、X5-X5pred以及MMEF%pred、FEF25/50/75%pred均能在一定程度上預測BHR，FeNO與MMEF%pred聯合優于單獨使用；小氣道評估方面，MMEF%pred可能優于X5-X5pred。