補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白與相關疾病的研究進展

張俊 ，李冰 ，徐婷婷，朱麗麗 ，李淑紅

1.濱州醫學院臨床醫學院，山東煙臺 264003；2.青島大學醫學院附屬煙臺毓璜頂醫院婦產科，山東煙臺 264099

在過去人類有限的認知里脂肪組織一直被認為是人體存儲能量的器官，但最近許許多多的研究中發現，脂肪組織還能通過產生一些物質去調節人體的生物學功能。脂肪組織分泌的這些物質被稱為脂肪因子。脂肪組織最常分泌的脂肪因子包括脂聯素，此外還有內脂素、抵抗素、瘦素等。現如今通過越來越多的研究發現脂肪在調節人體各種生物學功能，例如在免疫調節、新陳代謝、血管生成、炎癥中起到了不可小覷的作用。其中之一就是補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白(CTRP1) ，其與血壓的調節、糖類代謝、血栓的調控、血管重塑、炎癥等多種方面息息相關。本文將從CTRP1的分子生物學特性和其在疾病中的作用進行綜述。

1 CTRP1的分子生物學特性

補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白（CTRP1）均由N端的信號肽、短的可變結構域、含 Gly-X-Y重復組合膠原結構域，以及和補體C1q同源的羧基末端的球形結構域4部分組成。目前，已經發現這個家族有15個成員，CTRP1就是其中的一員。CTRP1屬于分泌類的糖蛋白，其mRNA在脂肪組織中高表達，其次也在胎盤、卵巢、心臟、肌肉、腎臟和前列腺等器官中表達[1-2]。CTRP1的主要來源可能是間質血管細胞，但目前尚未確定。

2 CTRP1在疾病中的作用

2.1 CTRP1與高血壓病

許多研究發現，將患有高血壓疾病的患者與健康人相比，前者血清CTRP1水平明顯比后者增高[3-4]。并且有實驗通過研究生成CTRP1轉基因（CTRP1 TG）和誘導敲除（CTRP1 KO）的小鼠中發現，CTPR1 TG的小鼠表現為高血壓，而CTRP1 KO的小鼠表現為低血壓。由此推斷CTRP1可能對血壓有正向調節的作用[5]。

首先，CTRP1可以刺激醛固酮產生，CTRP1可以充當一種內源性醛固酮刺激因子，能促進醛固酮產生[6]。CTRP1特異性表達于腎上腺皮質的腎小球帶，通過上調醛固酮合成酶編碼基因細胞色素P450 11β-羥化酶2（CYP11b2）來引起醛固酮的產生。用CTRP1處理人腎上腺皮質癌細胞（H295R 細胞）后可以使CYP11B2 的表達增加，從而刺激醛固酮地產生。除此之外，調節血管的收縮也是CTRP1的作用之一。在HAN等[5,7]的一些研究中表明，CTRP1還可以直接調節血管張力，使血管平滑肌舒縮達到平衡。通過激活AKT/AS160信號通路，促進AT1R向質膜的募集，導致ROCK信號通路的激活，促進肌球蛋白輕鏈磷酸化，來誘導細胞骨架重組，從而引起血壓升高。再者，CTRP1 是一種新型的抗低血壓的血管收縮劑，CTRP1可以通過血管收縮使血壓升高從而抵抗脫水引起的低血壓。用糖皮質激素刺激CTRP1可在脫水性低血壓時升高血壓，而AngⅡ受體拮抗劑可抑制CTRP1，可以降低醛固酮水平,促進血管平滑肌松弛,以改善高血壓狀態。

由上可見，CTRP1可通過刺激醛固酮產生、收縮血管等多種途經維持血壓并促進高血壓的發生發展。在調節水電解質平衡和循環血容量方面發揮著重要作用。甚至在未來，靶向CTRP1的藥物可能作為控制血壓的新策略。

2.2 CTRP1與糖代謝

有動物實驗發現，脂聯素可以改善胰島素抵抗、降低血糖，而脂聯素敲除的小鼠未出現血糖升高的現象，但CTRP1的循環水平卻增加了約2倍。將重組CTRP1注射到小鼠體內可顯著降低其血清葡萄糖水平，并且循環CTRP1升高的轉基因小鼠可免受飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗。而CTRP1敲除的小鼠出現胰島素抵抗和肝脂肪變性。這些均提示CTRP1與糖代謝有關[8]。CTRP1可以通過多種途徑參與糖代謝。首先，重組CTRP1可以特異性激活小鼠的C2C12骨骼肌細胞中蛋白激酶 B（Akt）與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)p44/42 MAPK信號通路[9],可以增強肌肉對葡萄糖的攝取。其次，CTRP1還可使轉基因小鼠胰島素敏感性增加，增強腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化，抑制乙酰輔酶A羧化酶的活性，來增強骨骼肌脂肪酸氧化，以促進糖、脂的代謝[10]。再者，XINY等[11]的臨床研究顯示，CTRP1可通過降低胰島素受體底物1絲氨酸的磷酸化作用來改善胰島素抵抗，從而起到降低血糖作用。

這些研究均提示，CTRP1可促進糖代謝。在臨床實驗中發現[12]，2型糖尿病患者的血清CTRP1較正常人高，這可能是糖代謝不良引起的代償反應。由此可見，CTRP1可能為預測和早期診斷2型糖尿病的新標志物，靶向CTRP1的藥物可能作為治療2型糖尿病的新方法。

2.3 CTRP1與血栓、抗凝

Lasser G等[13]證實，當血管內皮的損傷時，暴露出內皮下細胞外基質，其主要成分之一是膠原。膠原可以直接或間接激活血小板，CTRP1對膠原有親和力可以抑制膠原誘導的血小板聚集。CTRP1會阻斷膠原蛋白上的血管性血友病因子（von Will?ebrand factor，VWF）結合位點，并且抑制 GPVI在膠原蛋白上的結合位點，來阻止血小板與膠原蛋白的相互作用，抑制膠原誘導的血小板聚集。在一項研究中發現，冠心病患者經皮冠狀動脈介入(percuta?neous coronary intervention, PCI)術后血清CTRP1與纖維蛋白原等血栓前狀態分子有升高趨勢，并且升高的程度越大，心血管不良事件（adverse cardiovas?cular events, MACE）的發生率越高[14]。CTRP1與纖維蛋白原呈正相關，二者均屬于預后的獨立危險因素。纖維蛋白原除了是炎癥的急性期反應物外，還在血小板交聯、血小板聚集和血栓形成中發揮關鍵的機制作用。CTRP1 能阻止血小板性血栓和動脈損傷性血栓的形成，有一定的抗凝血作用。

2.4 CTRP1與血管重塑

有研究發現，與野生型(WT)小鼠相比，CTRP1敲除(CTRP1-KO)小鼠在缺血再灌注(I/R)后心肌梗死的面積增加，并且有炎癥反應的增加和心肌細胞的凋亡[15]。而全身給藥CTRP1后可減輕I/R對WT小鼠心肌損傷的影響。并且，在冠心病不穩定心絞痛合并冠脈狹窄患者的血漿CTRP1水平明顯升高，且與冠脈病變程度呈正相關性[16]。這些都提示，CTRP1可能是調節血管功能的重要因子。

研究顯示，CTRP1可以阻止動脈損傷后新生內膜地形成，靜脈注射腺病毒載體增加血漿CTRP1水平可導致血管損傷后內膜增厚減少，并降低WT小鼠損傷動脈的細胞增殖。相反，CTRP1缺陷導致損傷性血管內膜增生和細胞生長顯著增加[17-18]。用CTRP1蛋白處理血管平滑肌細胞(VSMCs)，增加了VSMC中的環AMP(cAMP)水平，cAMP是腺苷酸環化酶產生的主要第二信使，與VSMC增殖減少相關[19]。同時可減弱人重組血小板衍生生長因子（PDGFBB）對VSMC的增殖活性和細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)磷酸化，來減少VSMC生長。并且使用腺苷酸環化酶抑制劑，可阻斷CTRP1對VSMC增殖和ERK磷酸化作用。這些發現表明CTRP1可以防止病理性血管重塑的發展。

因此可以推測，CTRP1為體內病理性血管重塑的負調控因子，可以預防病理性血管重塑，在保護脈管系統免受損傷方面發揮著重要作用。

2.5 CTRP1與炎癥

多項動物實驗發現，在大鼠睪丸的脂肪組織中存在少量的CTRP1 mRNA。脂多糖(Lipopolysaccha?ride,LPS)是一種強大的促炎細胞因子誘導劑，將LPS注入大鼠體內后可以引起 CTRP1表達升高，但這種情況在獨立存在的脂肪細胞中并不會發生，提示LPS誘導的CTRP1基因表達增加是由促炎細胞因子介導的[20]。而且，沒有LPS刺激的肥胖大鼠睪丸組織中的基因水平明顯高于正常大鼠，提示CTRP1表達水平與脂肪組織的炎癥狀態相聯系。另有研究發現將巨噬細胞暴露于氧化低密度脂蛋白(Human oxidized low density lipoprotein, oxLDL)后，CTRP1在過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)依賴的方式下進一步升高，從而通過增加單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein, MCP)、腫瘤壞死因子a(tumor necrosis factor, TNF)、白細胞介素(IL) -1b等地產生來促進局部炎癥[21]。在一項動物研究中，每隔/d腹腔注射CTRP1200 mg/kg在24周時CTRP1升高1.7倍，血清TNF水平升高1.8倍，而敲除 CTRP1顯著降低血清TNF水平1.9倍[22]。而后的臨床試驗中發現，糖尿病組與非糖尿病組相比，血清 CTRP1水平增高，并且糖尿病組 CTRP1水平與TNF-α水平呈正相關性[23]。

并且在多項研究中發現，CTRP1與許多炎癥相關性疾病有關。CTRP1 能調節冠心病患者的相關炎癥因子表達，并且血清 CTRP1 水平與冠脈病變嚴重程度密切相關，冠脈病變越嚴重，血清 CTRP1水平越高。CTRP1還與急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損程度呈正相關，神經功能缺損越嚴重的患者，其血清CTRP1含量越高[24-25]。

由此可以大膽推斷，減少 CTRP1產生或抑制其下游分子或許能夠改善局部炎癥，減緩炎癥相關疾病地進展。CTRP1作為近年來新發現的炎癥調控因子，可為炎癥相關性疾病的發生、發展、治療和預后判斷提供一條新的途徑。

3 結束語

CTRP1發現至今，在內分泌調節、代謝性疾病、心血管疾病和炎癥反應等多個方面發揮重要作用，并且與多種疾病地發生與預后存在必然聯系，可以為疾病早期篩查，病情地評估及發展，采取個性化治療及病情的預后提供輔助。但現在的研究仍有局限，相信隨著不斷對 CTRP1的生物學功能的研究與理解，CTRP1可能為疾病的發生、發展、治療和預后判斷提供參考。