基于腸道菌群探討“土郁奪之”在2型糖尿病防治中的應(yīng)用

陳奎錚，金智生，陳彥旭，喬匯凌，張博玲，伏瑤琴

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以胰島素分泌不足和胰島素抵抗為主要特征的慢性糖代謝紊亂疾病。研究發(fā)現(xiàn)，90%的T2DM存在腸道菌群失調(diào)，其機(jī)制與腸道菌群失調(diào)時的代謝產(chǎn)物相關(guān)[1]。故從腸道菌群防治T2DM具有積極的臨床意義。中醫(yī)通過清化脾胃濕熱、調(diào)治中焦氣機(jī)可有效改善腸道菌群失調(diào)。其機(jī)制可能與保護(hù)腸道屏障功能、調(diào)節(jié)代謝性內(nèi)毒素血癥和炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸等有關(guān)[2-3]。中焦、大小腸共司津液等精微物質(zhì)的生成、輸布、代謝，因而菌群平衡是“中焦如漚”生理功能的體現(xiàn)，從中焦調(diào)治菌群是“土郁奪之”治則的具體運用。

1 腸道菌群與2型糖尿病

正常腸道菌群主要由厭氧菌組成，其中98%為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門，而病原菌主要集中在厚壁菌門和擬桿菌門[4]。目前腸道菌群失調(diào)參與T2DM的可能機(jī)制主要有短鏈脂肪酸（SCFA）說、膽汁酸（BA）說、內(nèi)毒素說等[5]。

1.1 短鏈脂肪酸

SCFA主要由腸道菌群中的擬桿菌屬、梭菌屬、雙歧桿菌屬、真桿菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬等分解膳食纖維而成，在調(diào)控胰島β細(xì)胞數(shù)量功能、增強(qiáng)糖類吸收轉(zhuǎn)移、促進(jìn)肝臟糖異生代謝、提供能量等方面發(fā)揮重要作用。腸道菌群失調(diào)可使SCFAs生成減少，削弱腸道抗炎能力及SCFAs受體激活能力，從而導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能受損、胰島素敏感性降低和胰島素抵抗[4]。

1.2 膽汁酸

BA是膽固醇衍生的代謝產(chǎn)物，主要促進(jìn)腸道吸收和脂質(zhì)運輸。研究發(fā)現(xiàn)，BA代謝和信號傳導(dǎo)的改變與T2DM密切相關(guān)[6]。BAs通過法尼酯X受體（FXR）和G偶聯(lián)蛋白受體5結(jié)合，成為控制葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝的關(guān)鍵信號分子，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸促胰素的分泌、抑制糖異生、增加能量消耗、減輕炎癥[7]。

1.3 內(nèi)毒素

內(nèi)毒素是革蘭陰性菌的細(xì)胞壁成分，屬脂多糖（LPS）。高脂飲食可導(dǎo)致腸道雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌比例下降，革蘭陰性菌比例升高，LPS增多，激活Toll樣受體4而導(dǎo)致炎癥[8]。而炎癥進(jìn)一步損害β細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，引起胰島素分泌不足和胰島素轉(zhuǎn)運障礙[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，T2DM患者腸道菌群中乳酸桿菌處于主導(dǎo)地位；而產(chǎn)生丁酸鹽的菌群數(shù)量下降，且與血糖參數(shù)呈負(fù)相關(guān)[10]。有研究認(rèn)為，健康人體腸道中抗炎菌群和促炎菌群處于平衡狀態(tài)，而T2DM患者腸道慢性炎癥使促炎細(xì)菌豐度增加，抗炎細(xì)菌豐度減少[11]。所以，T2DM患者菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為腸道菌群數(shù)量和結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)而損傷β細(xì)胞，并加重胰島素抵抗，二者相互影響，互為因果。

2 “土郁奪之”內(nèi)涵

“土郁奪之”源自《素問·六元正紀(jì)大論篇》，所謂“奪，直取之也。凡土郁之病，濕滯之屬也”（《類經(jīng)》），而“奪治者，乃土氣壅滯而不行，不奪則愈加阻滯，故必奪門而出”（《石室秘錄·奪治法》）。可見，“土郁奪之”意指濕邪困遏脾土，脾氣壅滯不行的病變，治應(yīng)祛除濕邪、消滯導(dǎo)氣。

筆者認(rèn)為，從廣義而言，“土郁”核心乃指有形實邪阻滯中焦，氣機(jī)升降失職，氣津生成輸布障礙。一者中焦為全身氣機(jī)樞紐，脾胃升降相因，氣津才能正常輸布及代謝。然脾胃最易受飲食不節(jié)影響，常有食滯、痰濁、水飲、濕熱等壅積之象。雖名稱不一，但同為津液不歸正化，同屬于有形實邪。實邪為患，最易阻滯氣機(jī)，《臨證指南醫(yī)案》所謂“郁則氣滯，氣滯久則必化熱，熱郁則津液耗而不流，升降之機(jī)失度。初傷氣分，久延血分，延及郁勞沉疴”。又氣有余則津少，氣不足則津凝。《丹溪心法》有“氣有余便是火”，氣有余則氣機(jī)易上逆，火性本炎上，今得邪氣之助，煎灼津液，傷津耗氣；或濕熱阻滯，郁久化火化燥，皆能傷津；土郁而脾氣受困，失其輸布精微之力，則津凝不化。因而土郁日久，亦有氣津生成及輸布障礙。另外，氣、津等精微物質(zhì)同出中焦，其輸布亦離不開脾氣作用。津乃有形之氣，氣是無形之津。氣與津異名同類，均為中焦所化精微，津中有氣，氣中有津，是以氣有濡潤之功，津有流動之能。《靈樞·營衛(wèi)生會》將胃腐熟水谷、脾運化精微的生理功能高度凝練為“中焦如漚”，所謂“漚，久漬也”（《說文解字》），現(xiàn)代本義除用水浸泡待加工的食物外，尚有堆積之義。由此觀之，“中焦如漚”既指氣血、津液等精微物質(zhì)正常生成、輸布之生理功能，又隱喻中焦易出現(xiàn)壅積等氣機(jī)失調(diào)的病理改變。

大小腸雖名屬下焦，但在中焦腐熟水谷、運化精微功能和過程中不可或缺。蓋飲食入胃，先經(jīng)胃氣腐熟為食糜，小腸受盛食糜，必經(jīng)泌別清濁才可化生精微，后賴脾氣以輸布全身。又小腸主液，大腸主津。今脾胃先傷，大小腸津液化源不足，功能失司，抑或中焦實邪壅積、氣機(jī)阻滯，均可影響大小腸津液生成及輸布，致腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化。故“土郁”是腸道菌群失調(diào)的關(guān)鍵病理變化。

3 “土郁奪之”在2型糖尿病中的具體運用

清代醫(yī)家李用粹認(rèn)為，郁宜調(diào)中，其《證治匯補(bǔ)》道：“治郁之法，多以調(diào)中為要者。無他，蓋脾胃居中，心肺在上，腎肝處下，四臟所受之邪，過于中者，中氣常先受之。況乎飲食不節(jié)，寒暑不調(diào)，停痰積飲，而脾胃亦先受傷，所以中焦致郁恒多也。治宜開發(fā)運動，鼓舞中州，則三陰三陽之郁，不攻自解矣。”并強(qiáng)調(diào)土郁治法的核心乃“致其平”，這與溫病大家吳瑭《溫病條辨·治病法論》“治中焦如衡，非平不安”之義切合。因脾胃易實易虛，對土郁者既不忘疏土，亦要重視培土。其核心是祛中焦壅積之邪，順脾胃升降之性，資氣津生化之源，復(fù)氣津輸布之常。

3.1 祛實邪

研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型組中，菌群失調(diào)表現(xiàn)為厚壁菌門增加和擬桿菌門減少，而葛根芩連湯不同劑量組對這種失調(diào)具有反向調(diào)節(jié)作用，從而優(yōu)化菌群結(jié)構(gòu)和豐富菌群多樣性，并降低空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù)（P＜0.01），改善糖脂代謝[12]。周子妍等[13]研究不同劑量葛根芩連湯對T2DM前期大鼠代謝的影響，結(jié)果低劑量葛根芩連湯對大鼠胰島素抵抗指數(shù)和空腹血糖有顯著降低作用，其機(jī)制可能與葛根芩連湯恢復(fù)腸道菌群多樣性、改善膽汁酸代謝、磷脂代謝等有關(guān)。倪青等[14]在基礎(chǔ)降糖方案上采用葛根芩連湯加減干預(yù)胃腸濕熱型老年T2DM 12周，結(jié)果不僅明顯緩解臨床癥狀，且顯著降低胰島素抵抗指數(shù)和體質(zhì)量指數(shù)、改善糖脂代謝紊亂，從而有效提高患者生活質(zhì)量。

葛根芩連湯本為太陽表邪不解傳入陽明而設(shè)，屬表里雙解之劑，具清化濕熱之功，能調(diào)節(jié)腸道菌群而防治T2DM，表明濕熱與腸道菌群失調(diào)具有相關(guān)性。濕熱屬實邪之一，釀成濕熱的關(guān)鍵臟腑是脾胃、大小腸，既為生化之地，又是食滯、痰飲、濕濁等有形實邪易于壅積之所，實邪壅積，不僅郁而化熱，又與無形之熱相結(jié)，致氣津生化乏源、輸布受阻。葛根芩連湯藥僅四味，甘以升清，苦以燥濕，寒以清熱，使腑氣通而能用，氣津布而能生。以此推之，祛除胃腸實邪，恢復(fù)其生理功能亦可改善菌群失調(diào)而防治T2DM。

3.2 調(diào)升降

楊茂藝等[15]用高脂高糖飼料聯(lián)合鏈脲佐菌素制備T2DM大鼠模型，其腸道不同菌群在門、綱、目、科、屬等水平上的比例發(fā)生顯著變化，且胰腺和回腸明顯發(fā)生炎癥，而半夏瀉心湯通過上調(diào)SCFA水平、恢復(fù)菌群多樣性、改善胰島細(xì)胞功能、修復(fù)損傷腸道屏障等機(jī)制，顯著降低大鼠空腹血糖水平和胰島素抵抗指數(shù)。王晶等[16]采用半夏瀉心湯治療脾弱胃強(qiáng)型T2DM，并觀察患者腸道菌群和細(xì)胞免疫變化發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可調(diào)節(jié)菌群物種豐度和多樣性，從而重塑腸道微生態(tài)，其防治T2DM機(jī)制與提高CD3+、CD4+、CD3+/CD4+等細(xì)胞免疫指標(biāo)相關(guān)。

半夏瀉心湯辛開苦降，虛實并顧，深合脾胃升降之性，乃調(diào)理中焦氣機(jī)代表方之一，亦能改善腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能而防治糖尿病，說明中焦氣機(jī)阻滯是菌群失調(diào)的病理變化之一，而調(diào)理中焦氣機(jī)有利于菌群結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)。中醫(yī)認(rèn)為，脾主運化，其氣主升；胃主受納，其氣宜降。脾胃升降相因，除司氣機(jī)出入外，尚可推動精微輸布。若脾胃升降失衡，則氣滯而不行，在胃為熱為火，在脾為濕為痰。故改善腸道菌群而防治T2DM可調(diào)理中焦氣機(jī)，即流氣以生津，氣行而津布。

3.3 資化源

動物實驗表明，烏梅丸可調(diào)節(jié)有益菌和有害菌的相對豐度，提高菌群多樣性，改善胰島細(xì)胞形態(tài)功能，抑制慢性炎癥，顯著降低空腹血糖，提高血清胰島素水平[17]。周國佩等[18]用烏梅丸干預(yù)T2DM大鼠發(fā)現(xiàn)，不同劑量組對菌群數(shù)量和占比均具有明顯調(diào)節(jié)作用，使血糖顯著降低。聶可馨等[19]為探討烏梅丸對肥胖小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響，采用高通量基因測序技術(shù)檢測小鼠糞便，結(jié)果顯示，烏梅丸使分布在門、屬、種等水平的菌群比例發(fā)生顯著變化，使腸道菌群結(jié)構(gòu)和多樣性趨于正常，并顯著降低肥胖小鼠體質(zhì)量，改善肥胖狀態(tài)。所以，烏梅丸可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)、降低體質(zhì)量而防治T2DM。

烏梅丸寒熱并用以顧虛實、苦辛并進(jìn)以調(diào)升降、酸甘合用以滋氣津，不惟有溫中補(bǔ)虛之功，亦具清熱燥濕之效，主治腸寒胃熱證。現(xiàn)代多用于治療消渴屬氣陰兩虛者，其能調(diào)節(jié)腸道菌群，說明菌群失調(diào)不僅與濕熱相關(guān)，亦與氣陰兩虛有關(guān)。中焦脾胃是氣津之源，大小腸亦主津液，土虛則大小腸易出現(xiàn)燥結(jié)、郁滯等病理變化。故烏梅丸治土虛土郁相兼而資氣津生化之源，復(fù)氣津輸布之常。一者土郁日久，有形實邪壅積，有礙氣津輸布，況邪客中焦，脾之運化有損，氣津生化乏源；二因土虛可兼土郁，土虛則無力輸布精微，氣津不歸正化，郁滯中焦，即“最虛之處，便是容邪之處”（《醫(yī)宗金鑒》）。因而烏梅丸以培土為主，疏土為次，可濟(jì)腸中津液之衰而防治T2DM。

4 “土郁奪之”在2型糖尿病中的應(yīng)用依據(jù)

葛根芩連湯、半夏瀉心湯、烏梅丸通過調(diào)節(jié)SCFA、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)腸道屏障等機(jī)制改善菌群失調(diào)，進(jìn)而降低血糖、改善胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂。從藥物組成看，三者均用苦寒之品，尤以黃連為代表。《名醫(yī)別錄》載黃連可“止消渴、調(diào)胃、厚腸”。有研究表明，葛根芩連湯調(diào)節(jié)腸道菌群和降糖作用主要歸于黃連，其主要成分小檗堿與葛根芩連湯在降糖、調(diào)節(jié)腸道微生物群、緩解全身和局部炎癥方面作用相似[20]；而黃芩水提取物可恢復(fù)關(guān)鍵腸道微生物群的豐度及某些次級BA的濃度，改善T2DM大鼠的高血糖、高脂血癥和肝腎損傷[21]；另外，黃芩黃連配伍的顯著降糖作用與調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、對TLR4信號通路的抗炎作用有關(guān)[22]。就主治而言，三方所治病證病機(jī)與土郁關(guān)系密切，半夏瀉心湯與烏梅丸均寒熱并用，苦辛并進(jìn)，可調(diào)中焦氣機(jī)，以“致其平”；葛根芩連湯以清化中焦?jié)駸釣橹鳎婺苤⑸濉闹蝿t而言，三方均屬“土郁奪之”具體應(yīng)用，或祛壅積之邪，或調(diào)氣機(jī)升降，或滋氣津之源，總以疏土培土為要。

臨床上，T2DM多從“消渴”辨治，而消渴得之稟賦不足、飲食不節(jié)、情志過極、勞欲過度，病機(jī)為陰虛燥熱，治以補(bǔ)腎養(yǎng)陰生津為要，方選六味地黃丸或八味腎氣丸為主。然則，腎雖為先天之本，必賴后天精微滋養(yǎng)，若土郁而脾氣不升，胃氣不降，則氣津無以輸布，腎陰無以充養(yǎng)。另外，葛根芩連湯、半夏瀉心湯、烏梅丸通過調(diào)節(jié)菌群失調(diào)而防治T2DM，為“土郁奪之”運用提供客觀依據(jù)，開拓了T2DM中醫(yī)辨治新思路。可見，T2DM不盡以虛所致，實邪壅滯腸胃、中焦氣機(jī)阻滯亦是關(guān)鍵病理變化。消渴本屬氣津代謝障礙性疾病，氣津貴流忌滯，而中焦既為氣津等精微物質(zhì)生化之源，又是氣機(jī)升降樞紐，共主氣津生成及輸布，故“土郁”是T2DM重要的中醫(yī)病機(jī)，當(dāng)以“土郁奪之”核心治法。

5 結(jié)語

腸道菌群微生態(tài)平衡是“中焦如漚”的基礎(chǔ)，“土郁”是菌群失調(diào)的體現(xiàn)，故基于“土郁奪之”改善腸道菌群失調(diào)的具體治法和方藥在防治T2DM中具有重要臨床意義。其核心是除中焦有形實邪，調(diào)無形氣機(jī)升降，復(fù)氣津輸布之常。T2DM既病起隱匿，又病變多端，對虛實夾雜者不可偏執(zhí)一面，可疏土培土并舉，調(diào)中而“致其平”。