雙重血漿置換聯(lián)合免疫抑制劑治療重癥狼瘡性腎炎療效及對(duì)外周血Alb BUN WBC水平的影響

萬(wàn)微波， 盧 蓉， 熊 蓉， 汪超陽(yáng)， 范學(xué)朋， 胡述立

(湖北省武漢市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 湖北 武漢 430000)

【關(guān)鍵字】 雙重血漿置換； 免疫抑制劑； 重癥狼瘡性腎炎； 尿白蛋白； 血尿素氮

狼瘡性腎炎(Lupus nephritis，LN)是臨床常見(jiàn)的雙腎免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、間斷發(fā)熱、高血壓、腎衰竭，不及時(shí)治療將會(huì)進(jìn)一步惡化，甚至剝奪患者生命[1]。目前，LN多通過(guò)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)、霉酚酸酯(MMF)等免疫抑制劑進(jìn)行治療，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑和激素治療能顯著提高患者腎臟存活率，20年腎臟存活率可達(dá)68.3%～89.7%[2]。但對(duì)于重癥患者，病情急速惡化，免疫抑制劑和激素治療短時(shí)間內(nèi)無(wú)法起到較好療效[3]。因此，探索新的治療方法改善重癥LN患者病情尤為重要。雙重血漿置換(double filtration plasmapheresis，DFPP)是一種選擇性血漿分離療法，能通過(guò)棄除血漿和血液中的分子物質(zhì)、免疫復(fù)合物和補(bǔ)體活化產(chǎn)物等致病因子促進(jìn)病情恢復(fù)[4]，基于此本研究觀察DFPP聯(lián)合免疫抑制劑治療重癥LN患者的效果以及肝腎功能指標(biāo)、免疫指標(biāo)不良反應(yīng)發(fā)生情況，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：研究對(duì)象為2019年1月至2020年12月在我院接受治療的LN患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的重癥LN和SLE相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：腎小球基底膜彌漫增厚，可見(jiàn)彌漫性或節(jié)段性上皮下免疫復(fù)合物沉積，腎小管遭到損害；②SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLE-DAI)>10分；③腎功能異常：內(nèi)生肌酐清除率低于10mL/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物、高血壓等其他原因?qū)е碌哪I炎；②凝血功能障礙；③重要器官障礙或感染；④生命體征不穩(wěn)定。根據(jù)治療方案分為常規(guī)組(免疫抑制劑治療)和觀察組(免疫抑制劑聯(lián)合DFPP治療)，其年齡[(32.21±4.29)歲和(33.30±4.72)歲，t=1.434，P>0.05]，其病程[(3.10±0.47)月和(3.14±0.52)月，t=0.479，P>0.05]，其SLE-DAI評(píng)分[(12.73±2.56)分和(12.86±2.61)分，t=0.299，P>0.05]，其lee氏病理分型(Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ)[(13/40/14)例和(15/45/15)例，Z=0.137，P>0.05]。兩組基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均衡可比，(P>0.05)。

1.2治療方法：所有患者均接受糖皮質(zhì)激素治療，服用醋酸潑尼松片(商品名：華南牌醋酸潑尼松片，廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020682，5mg/片)，起始劑量0.5～1.0mg/(kg/d)，4周后根據(jù)患者病情減量至5～10mg/d維持治療。常規(guī)組另外加服免疫制劑霉酚酸酯(商品名：驍悉，上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031240，0.25g/粒)2次/d，1g/次，治療6個(gè)月。觀察組在激素治療的同時(shí)接受DFPP治療：將雙腔導(dǎo)管留置于患者右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，通過(guò)低分子肝素聯(lián)合枸櫞酸進(jìn)行抗凝，確保活化凝血時(shí)間延長(zhǎng)至2倍左右，全血流經(jīng)1級(jí)過(guò)濾器后回輸進(jìn)入2級(jí)過(guò)濾器，之后回輸體內(nèi)，每次DFPP治療處理2倍容量的血漿，并補(bǔ)充30g白蛋白及300mL新鮮冰凍血漿，2～3d/次，治療2～5次；于DFPP治療2～4周后給與霉酚酸酯治療，治療方法同常規(guī)組，治療6個(gè)月觀察療效，治療期間注意監(jiān)測(cè)患者血壓、肝功能、血細(xì)胞變化等，高血壓患者通過(guò)依那普利控制血壓。

1.3觀察指標(biāo)：①近期臨床療效：完全緩解(CR)：尿蛋白含量<0.4g/24h；血清白蛋白含量≥35g/L；Scr恢復(fù)正常水平，臨床癥狀基本消失；部分緩解：尿蛋白含量與基礎(chǔ)值比較最少降低50%；尿蛋白含量<3.5g/24h；血清蛋白含量≥30g/L；Scr穩(wěn)定(與基線比較升高不超過(guò)25%)；未緩解：尿蛋白含量>0.4g/24h，血清蛋白含量<30g/L，Scr不穩(wěn)定(與基線比較升高超過(guò)50%)。總緩解率=[(完全緩解+部分緩解)/治療例數(shù)]×100%。②肝腎功能指標(biāo)：通過(guò)溴甲酚紫法測(cè)定血清白蛋白(Alb)水平，通過(guò)二乙酰一肟法測(cè)定血尿素氮(BUN)水平，通過(guò)腎功能測(cè)定儀檢測(cè)血肌酐(Scr)和24h尿蛋白水平，通過(guò)全自動(dòng)分析儀檢測(cè)血清中總膽紅素(TBIL)含量。③免疫指標(biāo)：采用間接免疫熒光檢測(cè)抗雙鏈DNA抗體(Ds-DNA)水平；通過(guò)免疫比濁法測(cè)定補(bǔ)體C3水平；通過(guò)溴甲酚紫法檢測(cè)血清中白蛋白含量；采用顯微鏡在搞內(nèi)視野下進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WAC)；通過(guò)酶標(biāo)儀檢測(cè)波長(zhǎng)459nm處吸光值計(jì)算血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)水平，并通過(guò)尿肌酐矯正。④不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、血壓升高、肝功能異常、感染的情況。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效：治療6個(gè)月后，觀察組、常規(guī)組總緩解率為分別為93.33%、79.10%，觀察組總緩解率顯著高于常規(guī)組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后臨床療效比較n(%)

2.2肝腎功能指標(biāo)：治療6個(gè)月后，兩組患者Alb水平、TBIL水平較治療前均顯著升高(P<0.05)，BUN、Scr、尿蛋白水平較治療前均顯著降低(P<0.05)，且治療后組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前后尿蛋白水平差值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Alb、BUN、Scr、TBIL水平差值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較

組別n尿蛋白(g/h)治療前 治療后 差值TBIL(umoL/L)治療前 治療后 差值觀察組7512.36±2.484.33±0.89a8.03±1.027.68±1.1912.12±1.63a-4.44±1.03常規(guī)組6712.62±2.734.65±0.90a7.97±0.817.64±1.2811.27±1..51a-3.63±1.07t0.5952.1280.3850.1932.8604.593P0.5530.0350.7010.8470.005<0.001

2.3免疫功能指標(biāo)水平：治療6個(gè)月后，兩組患者抗DsDNA抗體陽(yáng)性率、WBC水平、尿VCAM-1水平較治療前均顯著降低(P<0.05)，補(bǔ)體C3水平較治療前顯著提高(P<0.05)，且治療后組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療前后DsDNA抗體陽(yáng)性率差值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，WBC水平、尿VCAM-1水平、補(bǔ)體C3水平差值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較

組別nWBC(109L-1)治療前 治療后 差值尿VCAM-1(μg/LCr)治療前 治療后 差值觀察組7512.57±2.4910.02±1.87a2.55±0.51128.76±11.6962.52±6.21a66.24±5.38常規(guī)組6712.66±2.5210.78±1.92a1.88±0.34126.97±11.5978.42±7.98a48.55±4.61t/χ20.2142.3879.0960.91513.32220.914P0.8310.018<0.0010.362<0.001<0.001

2.4不良反應(yīng)發(fā)生率比較：治療中，觀察組和常規(guī)組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為18.67%、14.93%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良發(fā)生率比較n(%)

3 討 論

LN作為多因素誘導(dǎo)的免疫性疾病，病情一旦遷移將會(huì)進(jìn)一步損害其他器官，嚴(yán)重威脅患者生命。大劑量糖皮質(zhì)激素(GCs)聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺(CTX)被稱(chēng)為“雙沖擊療法”，常用來(lái)治療LN，GCs可特異的與胞質(zhì)中的GCs受體結(jié)合，通過(guò)對(duì)相關(guān)基因的調(diào)控，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，進(jìn)而對(duì)機(jī)體內(nèi)免疫應(yīng)答起抑制作用[6]。但CTX因長(zhǎng)期服用會(huì)誘發(fā)感染，近年逐漸被安全性較高的免疫抑制劑霉酚酸酯(MMF)替代，MMF是霉酚酸(MPA)的酯類(lèi)衍生物，霉酚酸酯經(jīng)代謝后形成霉酚酸，具有抑制淋巴細(xì)胞增殖的效果。GCs聯(lián)合MMF能控制LN發(fā)展，達(dá)到緩解病情的作用，但對(duì)于進(jìn)展較快、癥狀危急的重癥LN患者效果欠佳。近年來(lái)，DFPP逐漸用于重癥LN患者治療，本研究進(jìn)一步探索DFPP聯(lián)合免疫抑制劑治療重癥LN的療效，取得一定進(jìn)展。

3.1DFPP聯(lián)合免疫抑制劑能改善病情，提高患者重癥LN患者的肝腎功能:Alb由肝臟合成，是血漿蛋白的重要組成部分，具有維持血液滲透壓、輸送營(yíng)養(yǎng)輸出代謝物的作用；膽紅素既是一種抗炎因子，也是一種抗氧化因子，常發(fā)揮著抵御氧化損傷的作用；BUN是蛋白質(zhì)代謝的最終產(chǎn)物，Scr是人體肌肉代謝的產(chǎn)物，臨床常通過(guò)Alb、BUN、Scr、尿蛋白、TBIL指標(biāo)判斷肝腎功能水平。本研究中，治療6個(gè)月后，觀察組、常規(guī)組總緩解率為分別為93.33%、79.10%，觀察組總緩解率顯著高于常規(guī)組；Alb、TBIL水平較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于常規(guī)組；兩組患者BUN、Scr、24h尿蛋白水平較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于常規(guī)組，說(shuō)明免疫抑制劑聯(lián)合DFPP治療能有效幫助SL患者的肝腎功能恢復(fù)。究其原因，一方面，DFPP可模仿腎小球功能，特異性的清除患者體內(nèi)的免疫復(fù)合物，另一方面，重癥LN患者血液中促聚集和促凝因子均增加，DFPP可以降低患者血液中凝血因子及纖維蛋白原，避免病情進(jìn)一步惡化，與章海濤等研究一致[7]。

3.2DFPP聯(lián)合免疫抑制劑能改善重癥LN患者的免疫功能:ds-DNA、C3激活是LN發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)，當(dāng)ds-DNA、補(bǔ)體C3沉積于腎小球基底膜區(qū)，將會(huì)破壞腎小球基底膜，改變或破壞腎小球通透性，而補(bǔ)體C3引發(fā)的腎小球基底膜破壞也可以引起Scr、BUN升高，使病情惡化[8]。近年來(lái)，相關(guān)文獻(xiàn)指出VCAM-1也與LN病情密切相關(guān)，狼瘡性腎炎患者體內(nèi)的VCAM-1水平明顯高于健康人群，處于活動(dòng)期的LN患者體內(nèi)VCAM-1水平明顯高于非活動(dòng)期患者[9]。本研究中，兩組患者抗DsDNA抗體陽(yáng)性率、WBC水平、VCAM-1水平較治療前顯著降低，補(bǔ)體C3水平較治療前顯著提高，且兩組之間差異顯著，說(shuō)明DFPP聯(lián)合免疫抑制劑治療能進(jìn)一步改善患者病情。推測(cè)其原因，一方面，GCs聯(lián)合MMF可以有效抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖，抑制炎性因子活性，抑制炎性介質(zhì)釋放[10]；另一方面，DFPP治療對(duì)血液中的大分子物質(zhì)的清除，進(jìn)一步加強(qiáng)了治療效果，因此治療后觀察組ds-DNA陽(yáng)性率、VCAM-1水平更低，C3補(bǔ)體水平更高，與劉娜等研究一致[11]。

3.3DFPP聯(lián)合免疫抑制劑能改善重癥LN患者的肝腎功能:治療期間，治療中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(18.67%)高于常規(guī)組(14.93%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。推測(cè)其原因，DFPP治療需要血液離體再回流，雖然可以有效清除免疫復(fù)合物，但是也會(huì)造成免疫蛋白的丟失，且置換后血液滲透壓發(fā)生改變，導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，會(huì)產(chǎn)生一定不良反應(yīng)，但兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)顯著差異。

綜上，免疫抑制劑聯(lián)合DFPP治療重癥LN具有較佳效果，能有效改善患者肝腎功能，調(diào)節(jié)免疫水平，加快病情恢復(fù)，且藥物安全性良好，推薦臨床使用。