鹽酸羥考酮在腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術后鎮靜鎮痛中的應用及對患者疼痛介質水平的影響

馬媛媛， 賀 亮， 陸富釗， 馮華鋒， 彭凌云

(1.桂林醫學院附屬醫院麻醉科， 廣西 桂林 5410012.南方醫科大學第五附屬醫院麻醉科， 廣東 廣州 510000)

子宮肌瘤是子宮平滑肌組織增生形成的腫瘤，臨床無明顯癥狀，部分患者存在月經異常、下腹墜脹、白帶異常等癥狀，在育齡婦女中的發病率可達25%[1]。對于藥物治療無效的患者，臨床多采用手術治療，腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術是臨床治療子宮肌瘤常用的方法，具有手術創傷小、術后恢復快等特點，但該類手術術后會出現切口痛、內臟痛等疼痛刺激，若未及時干預，會增加患者術后并發癥的發生風險，不利于術后康復。有效的術后鎮痛是促進患者康復，改善其預后的重要措施，當前臨床主要使用阿片類藥物以達到術后鎮靜、鎮痛的作用[2]。鹽酸羥考酮(oxycodone hydrochloride，OH)是μ、κ受體雙重激動劑，具有較強的鎮痛、鎮靜作用，不僅對手術切口有良好的鎮痛作用，還能有效抑制術后內臟痛，臨床應用廣泛[3]。目前有關OH在子宮肌瘤剜除術中應用研究已有報道，但OH在子宮肌瘤剜除術中應用的最適劑量還缺乏相關研究[4]。本研究分析了不同劑量OH在腹腔鏡子宮肌瘤剜除術后鎮靜、鎮痛中的應用效果，并與嗎啡比較，旨在為臨床腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術術后的鎮靜、鎮痛提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年5月至2021年5月于本院擇期行腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術的134例患者為對象，采用簡單隨機法將患者分為三組：OH1組(n=45)、OH2組(n=46)和對照組(n=43)。納入標準：①臨床檢查符合腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術指征，均為首次接受子宮肌瘤剜除術治療；②患者年齡≥18歲；③美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級；④患者知情同意，均簽署知情同意書。排除標準：①合并其他惡性腫瘤、血液性疾病、自身免疫性疾病和重要臟器功能障礙患者；②存在阿片類藥物過敏史、慢性疼痛病史患者；③長期服用鎮痛藥物患者；④存在認知功能障礙，難以配合研究患者。本研究經醫院倫理委員會批準，各組患者的年齡、身體質量指數(body mass index，BMI)、ASA分級和手術時間等一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 各組患者一般臨床資料比較

1.2方法：所有患者均在全身麻醉下行腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術，術前常規禁食禁飲，入室后采用心電監護儀常規監測患者心電圖、心率、血壓、平均動脈壓和血氧飽和度等；給予患者鼻導管吸氧，氧流量為2L/min；建立靜脈通路，行橈動脈穿刺監測有創血壓。所有患者均于麻醉誘導前10min給予0.01mg/kg鹽酸戊乙奎醚(國藥準字H20051948，成都力思特制藥股份有限公司)。麻醉誘導采用靶控輸注，靜脈注射1.0mg/kg丙泊酚(國藥準字J20130163，Corden Pharma S.P.A.)+0.4 μg/kg舒芬太尼(國藥準字H20054172，宜昌人福藥業有限責任公司)+0.15 mg/kg苯磺酸順式阿曲庫銨(國藥準字H20060869，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)。氣管插管行間歇正壓通氣，控制潮氣量為7～10 mL/kg，呼吸頻率為8～12次/min，呼氣末二氧化碳分壓為35～40mmHg。插管完成后4min行麻醉維持，靜脈輸注0.1～0.2μg·kg-1·min-1)瑞芬太尼(國藥準字H20030197，宜昌人福藥業有限責任公司)+丙泊酚3～5mg·kg-1·h-1，復合吸入1%～1.5%七氟醚(國藥準字H20080680，山東新時代藥業有限公司)。術畢連接鎮痛泵行靜脈自控鎮痛(Patient-controlled Intravenous Analgesia，PCIA)，OH1組配方為OH 20mg(國藥準字H20090228，北京華素制藥股份有限公司)+昂丹司瓊8 mg(國藥準字H10960148，寧波天衡藥業股份有限公司)+0.9%氯化鈉注射液，共100 mL；OH2組配方為OH 30 mg+昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液，共100 mL；對照組PCIA配方為嗎啡50 mg(國藥準字H21021995，東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司)+昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液，共100 mL；參數設置：負荷劑量2 mL，背景計量2 mL/h，PCA劑量2 mL/次，鎖定時間15 min；當視覺模擬評分(visual analogue scales，VAS)≥3分時，按壓PCA鍵，必要情況下靜脈注射雙氯芬酸鈉進行補救鎮痛。所有操作均由同一位高年資麻醉醫生完成。

1.3觀察指標：①術后疼痛情況和鎮靜程度：分別術后6 h、12 h和24 h采用VAS評分法對患者術后的疼痛情況進行評價，該評分法總分為0～10分，分值越高，表明患者疼痛越明顯[5]；采用Ramsay鎮靜評分法對患者術后的鎮靜程度進行評估，該評分法總分為0～10分，分值越高，表明患者鎮靜程度越高[6]。②疼痛介質水平：分別于麻醉誘導前15min、術后6h、12h和24h取患者靜脈血5mL，3000r/min離心10min，分離血清后低溫保藏待測；采用放射免疫分析法檢測疼痛介質水平，包括前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)和神經生長因子(nerve growth factor，NGF)。④術后鎮痛補救率和PCA按壓次數：記錄兩組患者術后48 h內的鎮痛補救率和PCA按壓次數。⑤不良反應發生情況：記錄兩組患者鎮痛期間惡心嘔吐、頭暈嗜睡、皮膚瘙癢、低血壓、竇性心動過緩、呼吸抑制、鎮靜過度等不良反應發生情況。

1.4統計學處理：采用SPSS20.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以表示，多組間年齡、BMI、手術時間、PCA按壓次數比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗；多組間不同時間點VAS評分、Ramsay評分、PGE2、NGF水平比較采用重復測量方差分析，同時間點各組間比較采用LSD-t檢驗；計數資料以n(%)表示，ASA分級比較行χ2檢驗，鎮痛補救率、不良反應發生率比較行Fisher確切概率檢驗，檢驗水準α=0.05；兩兩比較時采用Bonferroni法對顯著性進行校正，校正后的檢驗水準α=0.0325。

2 結 果

2.1不同時間點各組患者疼痛情況和鎮靜程度比較：各組患者VAS評分、Ramsay評分隨時間推移而不同，不同時間、不同組間的差別及時間與分組的交互作用均有統計學意義(P<0.05)。術后6h，各組患者的VAS評分和Ramsay評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后12h、24h，OH1組和OH2組的VAS評分和Ramsay評分均明顯低于對照組(P<0.05)，OH1組和OH2組的VAS評分和Ramsay評分比較無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 術后不同時間點兩組患者疼痛情況和鎮靜程度比較分)

2.2不同時間點各組患者疼痛介質水平比較：各組患者疼痛介質水平隨時間推移而不同，不同時間、不同組間的差別及時間與分組的交互作用均有統計學意義(P<0.05)。麻醉誘導前15min，各組患者的PGE2、NGF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后6h、12h、24h，OH1組和OH2組的PGE2、NGF水平均低于對照組(P<0.05)，OH1組和OH2組的PGE2、NGF水平比較無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 不同時間點各組患者疼痛介質水平比較

2.3術后48h內各組患者鎮痛補救率和PCA按壓次數比較：術后48h內，OH1組和OH2組患者的鎮痛補救率均低于對照組，PCA按壓次數均少于對照組(P<0.05)；OH1組和OH2組的鎮痛補救率、PCA按壓次數比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 術后48h內各組患者鎮痛補救率和PCA按壓次數比較

2.4鎮痛期間各組患者不良反應發生情況比較：鎮痛期間，兩組患者均未出現低血壓、竇性心動過緩、呼吸抑制等不良反應；三組的皮膚瘙癢、鎮靜過度比較無明顯差異(P>0.05)。三組患者的惡心嘔吐、頭暈嗜睡發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且OH2組患者的惡心嘔吐、頭暈嗜睡發生率均高于OH1組和對照組(P<0.0325)，OH1組和對照組的惡心嘔吐、頭暈嗜睡發生率比較無明顯差異(P>0.05)，見表5。

表5 鎮痛期間各組患者不良反應發生情況比較n(%)

3 討 論

3.1腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術后應給予合適的鎮痛治療:接受腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術的患者，由于術中的創傷性操作會引起機體應激反應，釋放大量炎性遞質，導致中樞及外周神經元敏感化從而引發術后劇烈疼；此外，術后縮宮素的使用還會引發較為強烈的內臟痛，進一步影響患者的術后恢復。因此，合適的術后鎮痛是減少術后并發癥、加速患者康復的關鍵。作為半合成的純阿片受體激動劑，OH可動或拮抗不同受體，通過降低炎性因子水平、維持細胞因子平衡等方式減輕患者術后疼痛。劉清仁等[7]比較了羥考酮與嗎啡在腹腔鏡全子宮切除術后鎮痛中的應用，發現羥考酮較之嗎啡在腹腔鏡全子宮切除術后靜脈鎮痛中可以起到更好的鎮痛效果。

3.2OH在腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術后具有良好的鎮靜、鎮痛作用:本研究研究結果顯示，術后12h、24h，OH1組和OH2組的VAS評分和Ramsay評分均明顯低于對照組，OH1組和OH2組的VAS評分和Ramsay評分比較無明顯差異，提示OH在腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術后的鎮靜、鎮痛方面效果優于嗎啡，且20mg、30mg的OH效果相當。OH可作用于中樞神經系統突觸前末段細胞膜上的μ受體，發揮鎮靜、鎮痛的作用，還可以激動平滑肌κ受體，緩解術后內臟痛[8]。此外，在等效劑量下，血腦屏障對OH的主動轉運效率高于嗎啡，中樞神經濃度可迅速達到閾值，加快起效速率，從而發揮更強的鎮痛效應[9]。

3.3OH可降低腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術后患者疼痛介質水平:研究表明，術后疼痛的產生與部分血清細胞因子關系密切。PGE2是一種由花生四烯酸被催化后產生的典型疼痛刺激因子，其表達水平升高可降低人體疼痛閾值，使得痛覺增強；還可導致血管痙攣，促進血小板的釋放，使得中樞及周圍神經系統敏感化，增加患者主觀疼痛感受[10]。NGF是影響神經元亞群的生長和增殖的重要物質，當與原肌球蛋白受體激酶A結合后，可激活多種疼痛信號通路，從而擴大疼痛反射，還可增強鄰近痛覺神經元對炎癥反應的敏感性，加深痛覺感受[11]。本研究發現，術后6h、12h、24h，OH1組和OH2組的PGE2、NGF水平均低于對照組，OH1組和OH2組的PGE2、NGF水平比較無明顯差異，提示OH能更好地抑制患者疼痛介質的合成，從而達到緩解疼痛的目的。張金立等[12]發現，在腹部閉合性損傷開腹手術中應用OH超前鎮痛，可顯著降低患者疼痛介質水平，進一步表明OH的良好鎮痛作用與抑制疼痛介質分泌有關。

3.4OH可降低腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術后鎮痛補救率和PCA按壓次數，安全性較高:本研究發現，術后48h內，OH1組和OH2組患者的鎮痛補救率均低于對照組，PCA按壓次數均少于對照組，進一步表明OH具有良好的鎮痛作用，可減少補救鎮痛次數與止痛藥使用量，從而有利于患者術后恢復。本研究還發現，鎮痛期間皮膚瘙癢、鎮靜過度發生率比較無明顯差異，但OH2組患者的惡心嘔吐、頭暈嗜睡發生率均高于OH1組和對照組，提示高劑量的OH可能會增加患者術后不良反應的發生風險。分析原因可能是OH2組患者的OH血藥濃度達到了可影響呼吸及血流動力學的閾值，從而使術后不良反應增加。因此，低劑量的OH安全性更高，可安全地用于腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術后鎮靜、鎮痛中。

綜上所述，OH用于腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術術后鎮靜、鎮痛較嗎啡效果好，可有效減輕患者痛覺感受，低劑量OH的不良反應發生率更低，安全性更高。