子癇前期孕婦血清STOX1 可溶性Fms樣酪氨酸激酶-1水平及意義

朱艷菊， 肖艷平， 付久園， 郭艷巍， 葛永梅

(承德醫學院附屬醫院產科， 河北 承德 067000)

子癇前期是妊娠20周后，血壓與蛋白尿異常升高的常見并發癥，可逐漸進展導致抽搐、昏迷、全身小動脈痙攣等，目前的治療只可控制病情，延長孕周[1]。但即便是延長孕周至成功分娩，產婦后期發生心血管事件的幾率也會顯著上升，并有嬰兒體格與智力發育遲緩、體重低下、腎臟損傷等情況[2]。子癇前期的發病機制尚不清楚，且缺乏敏感的預測指標，有研究認為位于人類染色體10q22.1的STOX1是其易感基因，可隨孕周的增長而增長，逐漸增加子癇前期的發生率或嚴重程度，且STOX1還可調控絨毛外滋養細胞的侵襲[3]。可溶性Fms樣酪氨酸激酶-1(sFlt-1)可抑制胎盤生長因子(PLGF)的表達，引起血管生成障礙，加速內皮細胞的損傷，從而破壞血管壁的完整性，降低血管的通透性[4]。基于此，本文對孕婦血清STOX1、sFlt-1水平進行研究，為臨床預測和控制子癇前期提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇本院2018年2月到2020年2月90例子癇前期孕婦作為研究對象，根據病情分為輕度組45例和重度組45例。輕度組年齡22～43歲，平均(33.1±6.2)歲；孕周20+4～34+5周，平均(28.7±3.1)周；體重57～73kg，平均(65.2±4.8)kg；初產婦23例，經產婦22例。重度組年齡23～41歲，平均(32.8±6.0)歲；孕周21+2～34+3周，平均(29.3±3.4)周；體重59～71kg，平均(65.6±5.2)kg；初產婦20例，經產婦25例。經心電圖、B超、血常規等檢查另選擇同期的40例健康孕婦作為對照組，年齡24～44歲，平均(33.6±6.5)歲；孕周20+5～35+1周，平均(29.6±3.5)周；體重56～70kg，平均(64.9±5.0)kg；初產婦19例，經產婦21例。三組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1輕度子癇前期[5]：①孕周>20周；②收縮壓(SBP)140～159mmHg、舒張壓(DBP)90～109mmHg；③24h蛋白尿≥0.3g或隨機蛋白尿(+)。

1.1.2重度子癇前期：在輕度子癇前期的基礎上有下列任意一項即為重度子癇前期：①收縮壓(SBP)≥160mmHgH、舒張壓(DBP)≥110mmHg；②24h蛋白尿≥0.2g或隨機蛋白尿≥(++)；③持續性頭痛或視覺障礙；④持續上腹部疼痛；⑤谷丙轉氨酶(ALT)或谷草轉氨酶(AST)明顯升高；⑥血肌酐(Scr)>1.2mg/dL；⑦血小板<100×109L-1；⑧血清乳酸脫氫酶(LDH)明顯升高，有溶血發生；⑨心力衰竭。

1.1.3納入標準：①經本院倫理委員會審核批準，孕婦及其家屬均知情同意，孕周>20周；②經血壓、24h蛋白尿、心電圖等檢查，均確診為子癇前期；③均為自然受孕、單胎妊娠；④妊娠前無高血壓病史，妊娠后未使用過升壓藥物。

1.1.4排除標準：①合并心臟病、糖尿病、高血壓、肝腎功能嚴重障礙等；②患有傳染性疾病或存在吸煙、酗酒等不良嗜好；③存在貧血、妊娠期膽汁淤積或活動性出血、胎兒已停止發育；④患有精神疾病或神經功能障礙。

1.2評價方法：抽取孕婦5mL空腹靜脈血，2500r/min離心處理10min(離心半徑15cm)，取上層清液冷藏于-20℃環境中備用，比較三組的：①血流動力學指標：心率、血壓、平均動脈壓(MAP)、臍動脈收縮末期峰值與舒張末期峰值比(S/D)。②24h蛋白尿、血小板計數。③血清指標：用酶聯免疫吸附法和邁瑞BC-5180CRP全自動血液分析儀檢查ALT、AST、Scr、PLGF、STOX1、sFlt-1。

2 結 果

2.1三組血流動力學、24h蛋白尿、血小板計數、血清指標比較：對照組的心率、SBP、DBP、MAP、S/D、24h蛋白尿、ALT、AST、Scr、STOX1、sFlt-1顯著低于輕度組和重度組，輕度組的心率、SBP、DBP、MAP、S/D、24h蛋白尿、ALT、AST、Scr、STOX1、sFlt-1顯著低于重度組；對照組的血小板計數、PLGF顯著高于輕度組和重度組，輕度組的血小板計數、PLGF顯著高于重度組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組血流動力學 24h蛋白尿血小板計數血清指標比較

2.2子癇前期孕婦血清STOX1、sFlt-1與各指標的相關性分析：經Pearson相關性分析，STOX1與心率、SBP、DBP、MAP、S/D、24h蛋白尿均呈正相關(P<0.05)，與PLGF呈負相關(P<0.05)，與血小板計數、ALT、AST、Scr均無相關性(P>0.05)；sFlt-1與心率、SBP、DBP、MAP、S/D、24h蛋白尿均呈正相關(P<0.05)，與PLGF呈負相關(P<0.05)，與血小板計數、ALT、AST、Scr均無相關性(P>0.05)。見表2。

表2 子癇前期孕婦血清STOX1 sFlt-1與各指標的相關性分析(r)

3 討 論

本研究結果顯示，輕度組和重度組的血壓、MAP、24h蛋白尿顯著高于對照組。這是因為血壓處于較高水平或不斷升高可致腎小球過濾膜孔徑增大、電荷屏障損傷，引起蛋白濾出超出腎小管重吸收能力，從而形成蛋白尿。隨著病情的持續進展，患毛細血管內皮損傷，通透性增加，者還會出現肝、腎、顱腦等多器官功能損傷，血小板計數的降低和ALT、AST、Scr的升高，甚至發生急性心衰、肺水腫、圍產兒死亡。在正常妊娠中，S/D隨孕周的增長而下降，近足月妊娠時低于3，提示胎兒供血充足，而子癇前期的進展，會引起臍動脈供血量明顯下降，S/D明顯上升，從而增加胎兒宮內缺氧及胎盤功能不良風險，直接導致胎兒生長受限[6]。PLGF是分泌性同型二聚體糖蛋白，其堿基序列與血管內皮生長因子(VEGF)有高度同源性，主要由合體滋養層細胞合成，能通過與血管內皮細胞的酪氨酸酶受體結合，調節滋養細胞與內皮細胞的功能，促進血管內皮的生長，擴張血管，保證胎兒正常發育[7]。可見孕婦血清PLGF能夠預測子癇前期的發生發展。

STOX1對胎盤發育、妊娠維持的影響，分析有以下幾點：①STOX1 mRNA和蛋白在正常妊娠各階段絨毛與胎盤中的含量，會隨孕周的延長而升高，但表達過高時，就會促使細胞間的α-T-連接蛋白表達上調，對滋養細胞進行負性調節，從而引起滋養細胞浸潤能力下降，導致胎盤前置、早剝，增加陰道出血、感染率，嚴重影響孕婦與胎兒健康[8]；②STOX1在合體滋養層細胞亦有表達，隨著負性調節作用的增強，STOX1會在一定程度上抑制細胞增殖、加重血管內皮損傷，促進子癇前期的進展[9]；③STOX1與多種生長因子共同協調了神經祖細胞的分化，其病理性升高會影響細胞的進一步分化發育或神經祖細胞的自我更新，致細胞分化與自我更新失衡，影響胎兒組織器官的發育，或致胎盤功能紊亂[10]；④STOX1可使胎盤血管網絡慢性缺血、缺氧，管腔阻力升高，臍動脈供血量進一步下降，加之PLGF的降低使得胎盤絨毛膜血管的形成減少，子宮胎盤循環進一步受限，使胎兒營養吸收障礙，孕周延長難度加大[11]。對照組的STOX1顯著低于輕度組與重度組，重度組的STOX1顯著高于輕度組，這說明STOX1在子癇前期的評估中具有較高價值。

臨床研究顯示，sFlt-1是內皮細胞功能改變的標志物，是Flt-1經胞外域剪接后形成的物質，因保留了PLGF、VEGF的高親和力，故而持續升高的過程中會使PLGF、VEGF的活性逐漸喪失，加速血管內皮損傷，阻礙胎盤絨毛血管的重建[12]。同時，sFlt-1在子癇前期孕婦的外周血循環中也有顯著升高，可通過競爭酪氨酸酶受體收縮血管，致血壓升高，加重頭暈、視覺障礙等癥狀。對照組的sFlt-1顯著低于輕度組與重度組。可見sFlt-1在子癇前期的病情及妊娠結局預測中具有較好的敏感性。經Pearson相關性分析，STOX1、sFlt-1與心率、SBP、DBP、MAP、S/D、24h蛋白尿、PLGF均有顯著相關性。臨床可據此，結合孕婦的實際情況采取治療。值得強調的是，子癇前期的發生因素復雜，STOX1、sFlt-1是否還通過其他機制，參與了滋養細胞增殖、侵襲、分化及凋亡，而促進子癇前期及一系列并發癥的發展，仍需深入研究。