從“腸病”到“腦腸病”
——腸道菌群研究，正在改變疾病認知

文/本刊記者 周霄

從健康人排出的糞便中提取出糞菌，然后植入患病者的腸道，使患者的疾病得到改善甚至治愈，這便是以腸道微生態(tài)理論為基礎的糞菌移植治療。腸道菌群從10多年前的默默無聞，到如今的風生水起，其間到底經(jīng)歷了怎樣的變化？它究竟可以治療哪些疾病？未來的菌群研究愿景又是怎樣的？今天，讓我們走進上海第十人民醫(yī)院結直腸病專科/腸道微生態(tài)診療中心，一起揭開謎底。

糞菌移植，從治療頑固性便秘開始

上海第十人民醫(yī)院結直腸病專科/腸道微生態(tài)診療中心主任醫(yī)師李寧教授，是國內最早開展糞菌移植治療的專家之一。對于開展的初衷和研究思路，他侃侃而談。

“糞菌移植可以用來治療頑固性便秘。”李寧教授說，在中國，便秘患者有1億2 0 0 0萬人之多，頑固性便秘更是治療難點：便秘外科手術創(chuàng)傷大、風險高，患者難接受；長期服用番瀉葉、蘆薈、大黃等瀉藥，易形成耐藥性和依賴性，還會導致腸黑變病。

10年前，國際上一篇關于糞菌移植成功治療艱難梭菌感染引起偽膜性腸炎的研究報道，引起了李寧教授的注意。“腸道菌群與人體健康有千絲萬縷的關系，只是還未被我們所知。”如果一個人能活到8 0歲，他一生排便的分量可以達8~9噸。一坨大便由食物殘渣、黏膜脫落物和細菌組成，其中細菌分量占到了1/3。一個人每年排出的糞菌重量可以與自己的體重一樣大。可以說，腸道菌群對于人體的影響舉足輕重。

但艱難梭菌感染的患者極少，那么糞菌移植在其他常見的腸道疾病（如便秘、腹瀉等）的治療上也會有同樣的效果嗎？帶著疑問，李寧教授嘗試將糞菌移植用于頑固性便秘的治療，結果收到了意想不到的效果。之后，糞菌移植在各種腸道疾病中的療效接連得到印證。

中心主任陳啟儀博士介紹說，目前，有三大類腸道疾病適合用糞菌移植治療：一是功能性腸道疾病，如頑固性便秘、腸易激綜合征引起的腹脹、腹痛、腹瀉，其治療的總體有效率為6 0%~6 7%。二是感染性腸道疾病，如艱難梭菌感染、與抗生素使用相關的菌群紊亂性腹瀉等，其治療的有效率最高，可以達到9 0%以上。三是免疫性腸病，如克羅恩病、潰瘍性結腸炎等，其治療的總體有效率可以達到60%左右。

“便秘與抑郁癥很可能是一種病！”

隨著糞菌移植治療便秘的效果被傳開，有越來越多的便秘患者找到了李寧教授。這些患者男女老少都有，而且不單是患有便秘，很多人還伴有其他疾病。

許多便秘患者同時也是抑郁癥、焦慮癥患者，當他們通過接受糞菌移植改善或治愈便秘之后，抑郁和焦慮等心理問題也解決了。

曾有一位自閉癥患兒的母親帶著孩子找李寧教授看便秘。在接受糞菌移植后，讓母親喜出望外的是，便秘癥狀消失了，孩子的自閉癥也好了。這并非孤例。還有一位自閉癥患兒，同時還伴有皮疹、便秘等問題，在接受了糞菌移植后，三種疾病同時被治愈了。

帕金森病是常見的老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病，便秘是其伴隨癥狀之一，而常規(guī)的多巴胺藥物治療的副作用之一又是便秘。所以，很多帕金森病患者飽受便秘之苦。而患者在接受糞菌移植后，便秘改善了，帕金森病的震顫、肢體僵硬、步伐凍結等典型癥狀消失了，多巴胺藥物可以減量，甚至最后可以停藥。

李寧教授在臨床治療中多次發(fā)現(xiàn)了上述情況后，讓他堅信，腸道菌群不只影響腸道本身，而是對人的大腦和全身都有影響。近年來，國際腸道微生態(tài)研究火熱，有專家提出了“腦-腸”軸的概念，或許可以解釋李寧教授的這些臨床發(fā)現(xiàn)。

“其實，腸道會產(chǎn)生大量的信息物質，包括短肽、分泌物等，這些信息物質的結構其實與神經(jīng)分泌介質是一樣的。這也就能解釋為什么腸道疾病與心理疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病會相互影響了。”李寧教授舉例說，便秘與抑郁癥很可能就是一種病，這種病就叫做“腦-腸”軸相關性疾病。

而李寧教授的假設正逐漸得到科學印證。2 017年以來，上海第十人民醫(yī)院結直腸病專科/腸道微生態(tài)診療中心團隊，通過對9 0 0 0多個病例、10萬多次糞菌移植，形成了以個案臨床治療、前瞻性隊列研究、實驗室基礎探索的“醫(yī)學研究閉環(huán)”。2021年10月，團隊將“8 0 0 0多例供體篩選研究”和“80 0 0多例患者隨訪研究”的論文發(fā)表在國際頂級胃腸道期刊上，引起了全世界的關注。

未來研究，小腸菌群是關鍵點

上海第十人民醫(yī)院院長、上海預防醫(yī)學會微生態(tài)專業(yè)委員會副主任委員秦環(huán)龍教授表示，目前開展的糞菌移植治療技術，還有一些瓶頸要突破：比如糞菌供體的稀缺性、糞菌膠囊制備質量的穩(wěn)定性、菌液實現(xiàn)個體化訂制、糞菌膠囊獲批成藥等。對于糞菌研究，秦環(huán)龍教授認為，還要在微生物組學的基礎研究上獲得突破。“我們對于一片藥的化學成分結構已經(jīng)十分清楚了，但是對于腸道菌群的構成種類、數(shù)量以及與其他疾病的關系，還是知之甚少。了解清楚腸道菌群的結構，是我們未來努力的方向。”

此外，秦環(huán)龍教授還表示，未來中心腸道菌群的研究，不僅僅是糞便中的菌群研究，而是對全消化道的菌群研究。其中小腸菌群也是一個關鍵點。“人體大腸菌的數(shù)量級是1014，小腸菌的數(shù)量級是106～108。雖然小腸菌比大腸菌要少很多，但兩者并不重疊：大腸菌以厭氧菌為主，小腸菌則是需氧菌、厭氧菌共存。”他發(fā)現(xiàn)，一些自閉癥患兒、帕金森病患者僅接受大腸糞菌移植治療可能還不夠，他們的病癥可能不止大腸，還有小腸菌群紊亂所致，因此，通過聯(lián)合小腸菌群移植可能會有更好的效果。