犬多形紅斑伴發真菌感染病例的診治

李馨秋 ， 吳 楠 ， 張 迪

(1.中國農業大學動物醫學院 ， 北京 海淀 100193 ; 2.北京康樂寶動物醫院皮膚病中心 ， 北京 海淀 100081)

多形紅斑(Erythema multiforme,EM)是犬的一種罕見的免疫介導性皮膚病，主要影響皮膚、黏膜及二者交界處。典型臨床癥狀包括邊界清晰的靶型或牛眼樣病變，還可能出現紅斑、丘疹、鱗屑、結痂以及炎癥后皮膚色素沉著。病灶主要位于腹部、腹股溝、腋下、口腔黏膜、耳廓和爪墊區域[1]。治療方案以免疫調節為主，預后一般良好。筆者對1例重癥EM伴發真菌感染患犬的診療過程以及預后進行詳細描述，以供臨床診療參考。

1 病史

就診病例為1只家養混血犬，7周歲，雄性未去勢，體重8.1 kg。主訴從2019年9月底開始出現全身瘙癢、腹部紅斑丘疹、腿外側結痂、雙耳較臟的情況。曾皮下注射頭孢維星鈉0.1 mL/(kg·bw)，2周1次；口服頭孢氨芐15 mg/(kg·bw)，1日2次；口服潑尼松龍(劑量不明)；外用多種噴劑(成分不明)。按此治療3個月，癥狀持續惡化。就診前幾日食欲較差。

2 臨床檢查

2.1 體格檢查 初診時，患犬精神狀態緊張，體格較瘦，體況評分 3/9；觸診較為敏感，皮溫較高；體表淋巴結未見明顯增加；耳道檢查，外耳道有大量分泌物；腹部紅斑丘疹，爪墊有白色痂皮。主人自主停藥，3周后臨床癥狀惡化明顯，就診后再次進行體格檢查，可見外耳廓有大量黃色蠟樣分泌物和增生，患犬四肢外側痂皮增多、皮膚色素沉著，腹部出現多量靶樣病變、皮膚干燥，爪墊白色區域擴大。

病情惡化后住院，耳部病變嚴重，患犬四肢外側出現牛眼樣病變和部分表皮脫落，黃色厚層痂皮覆蓋體側。

2.2 皮膚學檢查 初診時，皮膚淺表可見大量中性粒細胞和胞內吞噬的球菌。復診時，黃色痂皮中可見大量馬拉色菌。

2.3 血液學檢查 初診時，全血細胞計數(CBC)中的紅細胞象均處于參考范圍之內，中性粒細胞和血小板輕度升高。血清生化檢查結果顯示，球蛋白升高、白蛋白降低，堿性磷酸酶(ALP)輕度升高，其他未見明顯異常。

2.4 細菌培養及藥敏試驗 住院后，經驗性用藥未能控制感染，故而進行細菌培養和藥敏試驗。細菌培養可見2種菌落，其中的革蘭陰性桿菌對頭孢哌酮、美羅培南、亞胺培南、左氧氟沙星、阿米卡星和慶大霉素敏感，革蘭陽性球菌對阿米卡星和慶大霉素敏感。

2.5 組織病理學檢查 住院后，對患犬進行了活組織檢查，組織病理學結果顯示表皮增生，被過度角化和一些充滿中性粒細胞的膿皰所覆蓋。真皮-表皮交界處被中量的淋巴細胞浸潤，表皮各層頻繁出現凋亡的角質形成細胞。部分毛囊和發干內可見大量真菌菌絲(圖1)。提示重癥EM和真菌感染。

3 診斷

該患犬初次就診時血清生化檢查顯示球蛋白升高，可能是皮膚炎癥反應所致；白蛋白下降，可能是食欲不良或肝臟功能下降導致白蛋白合成不足；前兩者同時發生提示炎癥、多發性骨髓瘤、淋巴組織增生性疾病；ALP輕度升高，可能與肝臟功能異常或應激相關。針對該患犬的鑒別診斷包括感染性皮膚病、免疫介導性皮膚病、藥物反應、過敏性皮膚病。綜合考慮體格檢查、皮膚學檢查、血液學檢查結果，并結合組織病理學檢查結果，最后確診為重癥EM伴發馬拉色菌感染。

4 治療

初期治療：(1)抗細菌感染：派奧潔?(3%葡萄糖酸氯己定、專利糖麗、甲殼素等)抗細菌藥浴，1周1～2次，在紅斑丘疹處外用夫西地酸軟膏，1日1～2次，用不含酒精的濕紙巾日常清潔皮膚。(2)免疫抑制：口服潑尼松龍1.25 mg/(kg·bw),1日2次，1周后，病情較為穩定，逐漸用環孢素代替潑尼松龍，以降低皮質類固醇的用量和頻率。(3)治療外耳炎：生理鹽水清洗外耳道，隔日1次，耳可舒?(氫化可的松醋丙酯、硝酸咪康唑、硫酸慶大霉素、液體石蠟)外用涂抹，1周1～2次。(4)排除食物過敏：使用皇家?成犬低過敏性全價處方糧進行食物排除激發試驗。

初期治療以潑尼松龍、環孢素、己酮可可堿的聯合使用未能控制癥狀，病情反復并且有惡化趨勢。根據病情發展情況，主治獸醫師決定采用誘導劑量的潑尼松[口服2 mg/(kg·bw·d)]、環孢素[口服5.4 mg/(kg·bw·d)]、硫唑嘌呤[口服1.7 mg/(kg·bw·d)]三重免疫抑制療法，并用阿莫西林克拉維酸鉀控制繼發感染。治療2周，感染依舊。根據細菌培養和藥敏試驗的結果改用阿米卡星[皮下注射15 mg/(kg·bw·d)]，直至細菌感染得到控制后停藥。

活組織檢查發現大量馬拉色菌感染，治療調整為使用Dr.Skin?4%抗菌抗霉香波和口服伊曲康唑5 mg/(kg·bw·d)，同時環孢素的使用頻率降為隔日1次。待真菌培養結果顯示陰性后，停用伊曲康唑，并將環孢素調回1次/d。盡管皮膚癥狀得到了較為理想的控制，但肝酶[主要是ALP和谷丙轉氨酶(ALT)]持續升高，因此下調潑尼松，皮膚出現新發病灶，連續2周皮下注射阿米卡星15 mg/(kg·bw·d)、口服潑尼松1.5 mg/(kg·bw·d)、配合使用保肝加強腚，病情穩步緩解，但肝酶依舊超高。聯合用藥已逾1月，再次嘗試降低潑尼松的用藥頻率和劑量，直至完全停用，未見反彈。期間雖持續使用保肝加強腚，但肝酶依舊居高不下。住院3個月后病情穩定，建議出院，每周復查肝功，停用潑尼松后肝酶大幅下降，約1個月恢復至正常水平。而后每2周復診1次，緩慢降低環孢素和硫唑嘌呤的用量和頻率，待被毛正常生長后停用環孢素，復診延長至2個月1次。最終將硫唑嘌呤降至1.6 mg/(kg·bw)，3日1次，皮膚恢復正常，預后良好，但病因未明，可能復發。

5 討論

目前EM的診斷主要是通過組織病理學進行確診。在人醫方面，常通過病灶外觀及范圍、表皮脫落面積、是否涉及黏膜或皮膚黏膜交界處等臨床特征來劃分EM、史蒂芬-強森綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(Toxic epidermal necrolysis,TEN)[2]。該患犬臨床癥狀最為嚴重時已經涉及皮膚黏膜交界處且皮膚病變超過了體表面積的50%，因此也可認為是SJS。該患犬活組織檢查中出現了EM典型的細胞毒性界面性皮炎，同時可見馬拉色菌感染。

表1 EM、SJS、TEN臨床分類標準[2]

EM的治療原則同其他免疫介導性皮膚病一致，以免疫抑制為主，避免原發病因。其潛在病因包括藥物介導、感染(細菌、真菌、病毒、寄生蟲)、食物過敏、疫苗接種、腫瘤等，但大多數情況下根本病因不明[1-2]。EM的具體治療方案包括：(1)停用目前使用的所有藥物和補充劑。(2)避免容易過敏的飲食。(3)使用免疫抑制或免疫調節藥物[1-3]。該患犬最終的用藥方案包括潑尼松、環孢素、硫唑嘌呤、伊曲康唑、阿米卡星，還需配合使用低敏處方糧和抗真菌藥浴。

皮質類固醇的抗炎作用和免疫抑制作用可以有效緩解潛在的免疫細胞或細胞因子對角質形成細胞的攻擊[4]，因此嚴重的免疫介導性皮膚病首選皮質類固醇進行治療。犬的口服誘導劑量為1～3 mg/(kg·bw)，1日1～2次，維持劑量為0.5～2 mg/(kg·bw)，2日1次[1]。潑尼松雖然價格便宜、療效明顯，但不良反應也較為常見，其中包括多飲多尿、嘔吐腹瀉、胃腸道潰瘍、肝酶升高、胰腺炎等[5]。

環孢素是犬免疫介導性疾病的常用藥物之一。犬的口服誘導劑量為5～12.5 mg/(kg·bw)，1日1～2次，癥狀緩解后緩慢降至最低有效劑量[1]。唑類抗真菌藥可以通過抑制細胞色素P450 3A酶，降低環孢素的代謝，不同程度地提高環孢素的血藥濃度[6]。聯合用藥時，環孢素劑量減半或降低用藥頻率，伊曲康唑劑量不變，視病情進行調整。環孢素雖然比潑尼松昂貴、起效較慢，但在犬的標準劑量下不良反應較輕，未見人醫臨床中常見的腎毒性。最常見的不良反應是嘔吐腹瀉，通過冷凍環孢素膠囊并與食物一同飼喂即可緩解，嚴重者使用止吐寧和甲硝唑也可治療[7]。

硫唑嘌呤與皮質類固醇聯合應用具有協同效果，可以減少皮質類固醇的用量，目前已廣泛應用于犬免疫介導性疾病的治療，成本相對較低，耐受性良好[4]。硫唑嘌呤的犬的口服誘導劑量為1.5～2.5 mg/(kg·bw)，1～2日1次，維持劑量為1.5～2.5 mg/(kg·bw)，2～3日1次[1]。其主要不良反應是骨髓抑制、急性胰腺炎、肝毒性和胃腸道不適[4-5]。

雖然環孢素和硫唑嘌呤的安全性較高，但是與皮質類固醇聯合使用會極大程度增加不良反應的風險，如有不慎，其對生化指標的影響和對病患機體的損傷可能會比EM本身更為嚴重，可能會威脅生命。若病情較重，建議住院治療，一方面便于主治獸醫師在誘導期監測患犬體況和各項指標，調整藥物劑量和種類；另一方面可以對患犬進行較為徹底的體表清潔，以防極度免疫抑制狀態下的繼發感染。該患犬在三者聯合使用的過程中肝酶急劇升高，主治獸醫師對藥物劑量的調整順序是先潑尼松，再環孢素，最后是硫唑嘌呤。起初試圖下調潑尼松的劑量卻導致皮膚癥狀反彈，待環孢素和硫唑嘌呤確實發揮作用后再次嘗試取得成功，而且停用潑尼松后肝酶大幅下降至正常水平。整個治療過程中未見腎毒性和骨髓抑制。有報道稱，如果病患對于潑尼松、環孢素和/或硫唑嘌呤反應不佳，可以嘗試使用奧拉替尼[8]，但其作用機理尚不明確，還需大量試驗驗證療效。