清肝散結(jié)消癭方聯(lián)合硒制劑治療橋本甲狀腺炎的臨床療效

耿文倩 祁 爍 商建偉 袁姣姣 張旭帆 丁治國(guó)

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100020； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院，銅川，721700)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s Thyroiditis，HT)又稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，其特征是甲狀腺體積增加、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)實(shí)質(zhì)，以及甲狀腺抗原特異性抗體的存在。HT與格雷夫斯病(Graves Disease)都被認(rèn)為是自身免疫性甲狀腺疾病，在20世紀(jì)初由日本學(xué)者Hakaru Hashimoto首次提出[1]。本病發(fā)病率女性高于男性[2]。現(xiàn)代研究認(rèn)為本病與遺傳、環(huán)境、免疫等因素有關(guān)，臨床一般以甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid Peroxidase Antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin Antibody，TGAb)增加為診斷依據(jù)[3]。由于本病發(fā)病機(jī)制的未知性，目前針對(duì)本病尚無標(biāo)準(zhǔn)的、有效的治療方案，僅建議低碘飲食方案[4]。

近年來，硒制劑是針對(duì)本病研究較為深入且廣泛的干預(yù)方案[5]。硒作為微量元素，以硒代半胱氨酸的構(gòu)成成分整合到多肽鏈中形成硒蛋白一起發(fā)揮作用，而硒蛋白所具有的抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等功能，使其為甲狀腺自身免疫性疾病的治療提供可能性依據(jù)，特別是在HT的治療領(lǐng)域具有一定的潛在作用[6]。

目前國(guó)內(nèi)已有大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療HT能在緩解臨床癥狀、降低抗體滴度等方面起有益作用[7-8]。橋本甲狀腺炎發(fā)病率為0.03%～0.15%，超過10%的女性甲狀腺自身抗體陽性，而男性患病率僅占1/10，好發(fā)年齡為40～50歲[9]。本研究符合橋本甲狀腺炎流行病學(xué)特征。導(dǎo)師丁治國(guó)教授結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展、中醫(yī)傳統(tǒng)治療和當(dāng)今時(shí)代背景及飲食因素的變化，創(chuàng)新性提出了“靨本相應(yīng)”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，認(rèn)為肝郁脾虛為本病的核心病機(jī)，通過多年經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，提出了治療橋本甲狀腺炎的清肝散結(jié)消癭方，臨床療效確切。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月1日至2021年10月31日于北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院甲狀腺病科門診就診，至少進(jìn)行3個(gè)月完整治療的、臨床資料齊全的甲狀腺功能正常的橋本甲狀腺炎患者118例作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同，分為對(duì)照組(n=40)、中藥組(n=40)和聯(lián)合用藥組(中藥+硒制劑)(n=38)。本研究為回顧性研究，已通過北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(倫理審批號(hào)：SSMYY-KYPJ-2021-001)。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 入組患者一般人口學(xué)資料

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)頒布的《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，即TPOAb和(或)TGAb陽性，即可認(rèn)定為橋本甲狀腺炎。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，結(jié)合臨床及本研究，辨證屬郁熱內(nèi)蘊(yùn)證的患者。主要癥狀包括：頸前腫大、咽喉不利、倦怠乏力、煩躁易怒、咽干、口苦、失眠多夢(mèng)、情志不暢、大便秘結(jié)、下肢腫脹；舌象：舌質(zhì)紅或淡紅，苔黃膩或白膩；脈象：脈弦數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18周歲；甲狀腺功能正常；有完整治療前后隨訪資料。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)；無完整治療期隨訪資料；合并甲狀腺惡性腫瘤；既往曾行甲狀腺手術(shù)。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 限碘飲食，隨訪期間嚴(yán)格限制高含碘食物攝入，禁食海鮮、海產(chǎn)品，以及耗油、雞精、火鍋等高碘調(diào)料等。

1.5.2 中藥組 對(duì)患者進(jìn)行限碘飲食指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，加用清肝散結(jié)消癭方治療。藥物基本組成為：夏枯草30 g、桔梗12 g、赤芍18 g、白芍15 g、生牡蠣30 g、生黃芪15 g、黃芩28 g、牡丹皮25 g、珍珠母30 g、貓爪草20 g、柴胡15 g、合歡花25 g，隨癥加減。每日1劑，水煎服，早晚餐后30 min服用。連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.5.3 聯(lián)合用藥組 患者在限碘飲食、服用清肝散結(jié)消癭方基礎(chǔ)上，加用硒制劑(硒酵母片，牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940161)口服，1次/d，2片/次。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 甲狀腺相關(guān)自身抗體 血清TPOAb、TGAb，采用直接化學(xué)發(fā)光法，由北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)并報(bào)告。

1.6.2 甲狀腺功能 血清游離三碘甲腺原氨酸(Free Triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(Free Thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)，采用直接化學(xué)發(fā)光法，由北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)并報(bào)告。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)診斷學(xué)》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，結(jié)合本研究實(shí)際情況，擬定中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將各臨床癥狀、體征按其嚴(yán)重程度分為0分、2分、4分、6分4個(gè)等級(jí)。入組患者均為治療前后有完整證候評(píng)分者。

1.6.4 甲狀腺病癥狀群指標(biāo) 針對(duì)橋本甲狀腺炎合并甲減患者出現(xiàn)的情志不暢、焦慮抑郁、睡眠障礙、疲勞乏力等全身癥狀，分別使用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)[12]、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)[13]、疲勞嚴(yán)重程度量表(Fatigue Severity Scale,FSS)[14]進(jìn)行評(píng)估。入組患者均為治療前后有完整量表評(píng)估者。

1.6.5 甲狀腺病下肢局部癥狀 針對(duì)橋本甲狀腺炎合并甲減患者出現(xiàn)的下肢淋巴水腫癥狀，使用下肢淋巴水腫自感癥狀評(píng)估問卷進(jìn)行評(píng)估[15]。入組患者均為治療前后有完整量表評(píng)估者。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 本研究以甲狀腺自身抗體滴度為主要療效指標(biāo)，結(jié)合臨床實(shí)踐，制定了甲狀腺相關(guān)抗體滴度下降率的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：TPOAb和TGAb值下降至正常；顯效：TPOAb和或TGAb值下降≥30%；有效：TPOAb和或TGAb值下降>10%，但<30%；無效：TPOAb、TGAb值下降<10%，或無改善，甚或升高。總有效率(%)=治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后FT3、FT4、TSH比較 治療前，3組甲狀腺功能指標(biāo)(FT3、FT4、TSH)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對(duì)照組TSH有升高(P<0.05)，但仍在正常范圍內(nèi)。中藥組、聯(lián)合用藥組治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后FT3、FT4、TSH比較

2.2 3組患者治療前后TPOAb、TGAb比較 治療前，3組TPOAb、TGAb差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后對(duì)照組TPOAb、TGAb差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；中藥組TPOAb、TGAb差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，且顯著低于對(duì)照組；治療后聯(lián)合用藥組TPOAb、TGAb均顯著下降(P<0.05，P<0.01)，且顯著低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)；治療后中藥組與聯(lián)合用藥組比較，TPOAb、TGAb差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后甲狀腺自身抗體比較[M(QR)，U/mL]

2.3 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化 治療前，3組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對(duì)照組中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；中藥組、聯(lián)合用藥組中醫(yī)證候積分均顯著下降(P<0.05，P<0.01)，且顯著低于對(duì)照組。見表4。

表4 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.4 3組患者治療前后HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分、PSQI、FSS評(píng)分比較 治療前，3組HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分、PSQI、FSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對(duì)照組各指標(biāo)均無明顯變化(P>0.05)；中藥組、聯(lián)合用藥組漢密爾頓焦慮評(píng)分、PSQI均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，漢密爾頓抑郁、FSS評(píng)分均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且該2組各項(xiàng)甲狀腺病癥狀群指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表5。

表5 3組患者治療前后HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分、PSQI、FSS評(píng)分比較分)

2.5 3組患者治療前后下肢淋巴水腫自感癥狀評(píng)分比較 治療前，3組下肢淋巴水腫自感癥狀評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對(duì)照組下肢淋巴水腫評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；中藥組、聯(lián)合用藥組下肢淋巴水腫評(píng)分均顯著下降(均P<0.01)，且顯著低于對(duì)照組。見表6。

表6 3組患者治療前后下肢淋巴水腫自感癥狀評(píng)分比較分)

2.6 3組患者療效比較 中藥組、聯(lián)合用藥組有效率均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；中藥組與聯(lián)合用藥組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 3組患者療效比較[例(%)]

3 討論

橋本甲狀腺炎的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，遺傳免疫、環(huán)境因素、高碘飲食是其主要的影響因素。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提示橋本甲狀腺炎的甲狀腺細(xì)胞損傷是通過其上皮細(xì)胞的凋亡來實(shí)現(xiàn)的，以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和濾泡破壞為特征，TPOAb和TGAb是直接損傷甲狀腺細(xì)胞及腺體的關(guān)鍵生物活性物質(zhì)[16]。本病起病隱匿，初期可無明顯臨床表現(xiàn)，疾病后期出現(xiàn)諸如情志不暢、焦慮抑郁、失眠心煩、疲勞乏力、下肢淋巴水腫等全身及局部癥狀。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)本病主要采取對(duì)癥治療，主要包括免疫調(diào)節(jié)療法、甲狀腺激素替代療法、手術(shù)治療、補(bǔ)硒限碘療法等[17]。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于補(bǔ)充硒制劑治療本病的應(yīng)用較多。硒蛋白家族中的谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase，GSH-Px)通過去除甲狀腺球蛋白碘化而產(chǎn)生的過量過氧化氫、保護(hù)甲狀腺細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損害。從表觀遺傳學(xué)來看，硒蛋白S(SELENO S)參與控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的炎癥反應(yīng)，其多態(tài)性與參與HT發(fā)表機(jī)制的細(xì)胞因子密切相關(guān)[18-19]。在自身免疫性甲狀腺炎動(dòng)物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，硒可以上調(diào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞，導(dǎo)致甲狀腺免疫耐受性增加[20]。硒可以抑制甲狀腺細(xì)胞上人類白細(xì)胞抗原-DR分子的表達(dá)，從而減少甲狀腺自身免疫的發(fā)展[21]。對(duì)自身免疫性甲狀腺炎/橋本甲狀腺炎患者進(jìn)行硒治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，一些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充硒在隨訪3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)可以降低患者TPOAb水平,但也有一部分研究結(jié)論持反對(duì)觀點(diǎn)[22-24]。因硒對(duì)橋本甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制的影響仍未十分明確，因此科學(xué)界對(duì)硒制劑治療本病尚存在一定爭(zhēng)議。

中醫(yī)學(xué)多將橋本甲狀腺炎歸屬于“癭病”“癭瘤”的范疇，古代醫(yī)家認(rèn)為本病與情志刺激、個(gè)人體質(zhì)、地域環(huán)境等因素有關(guān)，將該病的主要病因概括為稟賦不足、居食失宜、情志調(diào)攝失常等，病變臟腑主要在肝脾。中醫(yī)學(xué)對(duì)本病認(rèn)識(shí)歷史悠久，治療手段也十分豐富，主要以中藥內(nèi)服為主，在辨證論治的基礎(chǔ)上，許多醫(yī)家對(duì)本病都有獨(dú)到的見解，治療橋本甲狀腺炎的經(jīng)驗(yàn)方也呈百花齊放之勢(shì)，體現(xiàn)了中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)與特色。

以中醫(yī)整體觀為指導(dǎo)，結(jié)合對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療甲狀腺疾病思路的局限性的深刻反思，丁治國(guó)教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出了“靨本相應(yīng)”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)[25]。其中“靨”是指甲狀腺，“本”是指人體內(nèi)環(huán)境，“靨本相應(yīng)”是指在生理和病理狀態(tài)下，甲狀腺與人體全身內(nèi)環(huán)境(包括臟腑功能、免疫系統(tǒng)等)是相互影響的。從這一理論來看，甲狀腺功能正常期的橋本甲狀腺炎患者，此時(shí)肝郁氣滯，甚或肝郁脾虛之證已現(xiàn)，是逐步出現(xiàn)“靨”與“本”相互影響的負(fù)反饋階段，因此提出了肝郁脾虛、郁熱內(nèi)蘊(yùn)為橋本甲狀腺炎的核心病機(jī)，應(yīng)及時(shí)通過中醫(yī)藥辨證論治、調(diào)理干預(yù)，糾正人體內(nèi)環(huán)境紊亂，從而延緩甲狀腺疾病的繼續(xù)發(fā)展，甚至使甲狀腺病變逐步恢復(fù)。本研究團(tuán)隊(duì)前期開展的病例序列研究顯示，通過中藥治療，大多數(shù)橋本甲狀腺炎患者甲狀腺自身抗體逐步下降甚至恢復(fù)，臨床癥狀得到明顯改善[26-27]。丁治國(guó)教授認(rèn)為，橋本甲狀腺炎以氣滯痰凝為主的臨床表現(xiàn)較為多見，病位在甲狀腺，涉及肝脾，病機(jī)為肝郁脾虛，日久肝郁化火、郁熱內(nèi)蘊(yùn)，治則宜清肝解郁，理氣健脾，自擬清肝散結(jié)消癭方[25]。本方以柴胡疏肝散化裁而來，方中夏枯草味辛、苦，性寒，能散郁熱，歸肝、膽經(jīng)，主清肝瀉火，為君藥。黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，在此方中主清上焦之火，輔助君藥清瀉郁熱；柴胡長(zhǎng)于條達(dá)肝氣而散郁結(jié)，合歡花理氣解郁，能舒暢情志。柴芩、合歡相配，一以解郁，一以清熱，共為臣藥。赤芍、牡丹皮清血分之郁熱，白芍以柔肝陰，達(dá)到養(yǎng)肝之體，利肝之用的目的；生牡蠣、貓爪草化痰散結(jié)，而牡蠣軟堅(jiān)散結(jié)之余與珍珠母相配又共奏安神潛陽之功；本病本虛標(biāo)實(shí)，故加黃芪補(bǔ)氣健脾之品，以培其本，俱為佐藥。桔梗品性升散而為使藥，發(fā)揮引藥上行，直達(dá)病所之功。諸藥合用，不僅疏肝氣、健脾運(yùn)以培本，亦可清肝火、理氣機(jī)、消腫脹以除標(biāo)，標(biāo)本兼顧，共奏清肝散結(jié)，解郁化熱，理氣健脾，化痰消癭之效。

在對(duì)橋本甲狀腺炎患者的回顧性研究中，治療后，對(duì)照組TSH有升高趨勢(shì)，中藥組和聯(lián)合用藥組甲狀腺功能無明顯變化；治療后，中藥組和聯(lián)合用藥組TPOAb、TGAb、中醫(yī)證候積分、HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分、PSQI、FSS評(píng)分、下肢淋巴水腫自感癥狀評(píng)分均呈下降趨勢(shì)，優(yōu)于對(duì)照組。進(jìn)一步組間分析表明，治療后，中藥組和聯(lián)合用藥組TPOAb、TGAb變化比較差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合用藥組TPOAb、TGAb下降比例均高于中藥組，分析原因可能與臨床樣本量較少有關(guān)。

綜上所述，清肝散結(jié)消癭方與硒制劑的聯(lián)合使用能夠降低橋本甲狀腺炎患者的甲狀腺自身抗體水平、改善患者的中醫(yī)證候及臨床癥狀。但由于本研究為回顧性分析，觀察樣本量有限，研究結(jié)果可能存在偏倚或不足。本團(tuán)隊(duì)今后將繼續(xù)開展多中心、大樣本的臨床研究，進(jìn)一步探索中藥聯(lián)合硒制劑是否能夠產(chǎn)生潛在的協(xié)同增益作用，進(jìn)一步闡述清肝散結(jié)消癭方治療橋本甲狀腺炎的作用機(jī)制，完善“靨本相應(yīng)”的理論依據(jù)，為中醫(yī)藥治療橋本甲狀腺炎提供更加有力的證據(jù)。