“肝主疏泄”的現代生物學闡釋

肖開慧 任 翼 徐 帥 李 麗 馬惠芳 趙靜潔

(1 首都醫科大學附屬北京友誼醫院，北京，100050； 2 北京中醫藥大學，北京，100029)

“肝主疏泄”是肝的主要生理功能之一，自元代朱震亨(朱丹溪)首次提出“司疏泄者肝也”，歷代醫家對“肝主疏泄”的內涵和外延不斷豐富、擴展。近年來隨著中西醫的交流及科學技術的進步，“肝主疏泄”的現代生物學本質逐漸得到闡釋，本文通過梳理近幾年有代表性的觀點[1-5]，初步總結為肝主疏泄的控制系統為大腦邊緣系統，以下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸和微生物-腸-腦軸(Microbiome-gut-brain Axis，MGBA)為代表的神經-內分泌-免疫網絡是其作用途徑，肌肉及筋膜是其效應組織。

1 肝主疏泄的理論內涵及外延

“疏泄”一詞首見于《黃帝內經·素問》，“土疏泄，蒼氣達”，這里的“土疏泄”是木氣條達，土得木制化而疏通的結果，暗含肝木疏通、條達的生理功能[6]。而“肝主疏泄”最早出現于金元時期《格致余論》中，“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也”。朱震亨提出相火論，認為肝腎二臟皆有相火且密切配合，相火隨君火(心)而動，動則精走[7]。自“疏泄”提出以來，歷代醫家對其外延不斷豐富和擴展，如清·張志聰：“疏泄水液[8]”，清·唐容川：“促進脾胃運化、血液生成和運行、膽汁產生和排泄[9]”，清·張錫純“調節全身氣機”[10]。新中國成立以來，全國中醫基礎理論統編教材以現代科學理論方法整合歷代醫家的觀點，不斷修訂和完善，逐漸構建起當代“肝主疏泄”理論的框架[11]。目前《中醫基礎理論》(第十版)教材中肝主疏泄的定義主要指肝具有維持全身氣機疏通暢達的功能，調暢氣機是其中心環節，其所派生的生理功能又包括調暢情志、維持血行津布、協調脾胃氣機、促進膽汁泌泄以及調節排精行經[12]。

2 中醫理論中肝與腦的關系

《黃帝內經》時期，人們便對肝與腦的關系有了一定的認識，肝主疏泄的第一要務即調暢情志。近年來，對于肝臟象的現代生物學闡釋也多涉及到腦甚至整個神經系統。在中醫理論中腦屬于“奇恒之腑”，具有主宰生命活動、精神活動和感覺運動的功能，這與肝臟的一些功能多有相通之處。

2.1 生命活動：腦主肝用 腦為元神之府，是生命的樞機?！饵S帝內經·靈樞·經脈》言：“人始生，先成精，精成而腦髓生。”兩精相搏，隨形具而生之神，即為元神。肝發揮其生理功能同樣也離不開腦的主宰作用。

2.2 精神活動：肝腦共調 腦主司人體的意識、思維、情志等精神活動。肝藏魂，魂是腦主人體精神意識活動的一部分；《黃帝內經素問·靈蘭秘典論》曾言：“肝者，將軍之官，謀慮出焉”，這里的“謀慮”與腦的思維活動不謀而合；而肝在調暢情志方面更是離不開腦的密切配合，同時，肝在情志方面的疏泄異常也會影響腦，肝在志為怒，“怒則氣上”，肝疏泄太過，氣血上逆犯腦，容易出現中風、眩暈等腦系疾病。正如《黃帝內經·素問·生氣通天論》所述：“大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥，目盲不可以視，耳閉不可以聽，潰潰乎如壞都，汩汩乎不可止?！逼浒l病急驟、變化迅速的特點也十分符合肝作為風木之臟的特性。

2.3 感覺運動：肝腦協同 《黃帝內經·靈樞·寒熱病》：“足太陽有通項入于腦者，正屬目本，名曰眼系?！蹦肯颠B于腦，視覺是腦感知事物的起點?！案巫阖赎幹}，……上入頏顙，連目系……”《黃帝內經·靈樞·脈度》言：“肝氣通于目，肝和則目能辨五色矣。”肝開竅于目,視力的正常與否有賴于肝之氣血的充盈濡養，腦才能繼而通過目系感知事物。

肝主筋，為罷極之本，軀體的運動性疲勞往往與肝有關?！澳X為髓之海”，《黃帝內經·靈樞·海論》有云：“髓海有余，則輕勁多力，自過其度。髓海不足，脛酸眩冒，懈怠安臥?！笨梢娝韬５某涫⑴c否對運動產生重要影響。

圖1 “肝主疏泄”的現代生物學調控機制示意圖

3 肝主疏泄的現代生物學研究

3.1 肝主疏泄的控制系統：大腦邊緣系統 大腦邊緣系統是由每側大腦半球內側面的大腦皮質及其下核團所構成的結構，包括嗅皮層、海馬、扣帶回、胼胝體、腦島、顳極、杏仁核、隔區、下丘腦及乳頭體等部位，其主要功能包括：1)與攝食、防御、生殖行為有關；2)調節內臟、情緒活動；3)參與腦的記憶活動等。與肝主疏泄功能在調理脾胃、調節生殖、調暢情志等方面的表現具有很大的相似性。岳廣欣等[1]認為疏泄本身寓有疏通、外達、發泄之意，而人的本能需求也是一種內在潛能的釋放、發散，動機與情緒分別是本能需求外現與內驅產生的結果，所以其調控中樞——大腦邊緣系統同樣也可理解為肝主疏泄的控制系統。

王愛成等[13]發現肝氣郁結證患者的正電子發射型計算機斷層顯像腦功能成像上扣帶回前、后部多顯示葡萄糖代謝減低，初步找到了肝氣郁結證功能定位相關腦區的證據。本課題組前期發現肝郁氣滯型抑郁癥患者的靜息態功能性磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)出現后扣帶回與雙側顳中回和楔前葉的功能連通性均降低，與雙側額上回的功能連通性增加[14]，任務態fMRI顯示肝郁氣滯型抑郁癥患者面對悲傷和中性面孔時左腦島和左額下回的腦激活增加[15]。魏盛和喬明琦[16]通過分析經前期綜合征獼猴模型整體表現與相應微觀指標變化發現：煩躁、易怒等肝疏泄太過所表現的癥狀可能與下丘腦、邊緣葉去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、多巴胺(Dopamine，DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平上升密切相關；抑郁、萎靡等肝氣疏泄不及所表現的癥狀可能與下丘腦、邊緣葉DA水平下降，5-HT水平上升有密切關系。

四逆散、柴胡疏肝散歷來是疏肝解郁的經典方劑。張銘珈等[17]通過動物實驗發現四逆散可減少慢性應激動物模型海馬區自噬體/自噬溶酶體，降低輕鏈蛋白3-Ⅱ、Beclin1、ULK1蛋白表達量，升高P62蛋白表達量，這說明四逆散可抑制慢性應激大鼠海馬區過度自噬。Zhang等[18]通過網絡藥理學和實驗研究發現柴胡疏肝散通過調節PI3K/AKT信號通路促進了海馬神經發生。由此看來，四逆散、柴胡疏肝散發揮疏肝作用的腦區主要在海馬等部位。

綜上所述，海馬、下丘腦、杏仁核等腦區已被眾多研究證明是肝主疏泄的重要控制系統，但其分工協作關系及深層調控機制尚不清楚；而其他腦區是否具有與之相似的調控作用仍需要大量實驗研究去挖掘和驗證。

3.2 肝主疏泄的作用途徑：神經-內分泌-免疫網絡

神經-內分泌-免疫網絡學說最初于1977年由Besedovsky和Sorkin[19]正式提出，其定義為：在應激作用下，中樞神經系統通過調節下丘腦-垂體-靶腺軸或自主神經系統，產生一系列激素、神經遞質、神經肽類等物質，對免疫系統產生調控作用；而免疫系統受到抗原刺激后，免疫器官發生相應變化，免疫應答產生干擾素和免疫活性分子，反過來也影響神經、內分泌系統。

從中醫臟象理論分析，心理應激為情志因素，而調暢情志是肝主疏泄功能最重要的表現之一，嚴燦等[20]認為肝的疏泄功能對機體調節心理應激反應起著決定性作用，而神經-內分泌-免疫網絡是現代心理應激理論的核心。近年來，一些研究肝臟象的學者也發現肝主疏泄的功能機制與該網絡關系密切[21-23]，而HPA軸和MGBA2條作用途徑是其重要體現。

3.2.1 HPA軸是神經-內分泌-免疫網絡調控應激反應的主干 在現代醫學中，應激影響著HPA軸及皮質醇動力學的變化：應激使得交感神經興奮，下丘腦可分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)，促使垂體產生促腎上腺皮質激素(Adrenocoticotropic Hormone，ACTH)，此激素作用于腎上腺皮質，使之分泌大量的糖皮質激素，以適應應激的需要。于林等[24]以孤養結合慢性應激的方法構建大鼠抑郁模型，觀測到模型組大鼠CRH、ACTH及血漿皮質酮(Corticosterone，CORT)水平升高；此外，慢性心理應激反應導致的肝郁證大鼠脾淋巴細胞增殖反應降低，腹腔巨噬細胞釋放H2O2功能顯著下降，免疫功能下降[3,25]。而疏肝方劑加味逍遙散和加味四逆散可在一定程度上拮抗HPA軸的亢進，降低相關激素水平[3,24-25]。

3.2.2 MGBA是神經-內分泌-免疫網絡調控應激反應的重要分支 腦-腸軸是通過神經、免疫、內分泌等途徑將大腦與腸道聯系起來的雙向信息交流系統，而腸道菌群與胃腸道功能、大腦功能聯系密切，形成MGBA。在中醫學中肝、脾關系密切，木克土，肝郁易伴隨脾虛癥狀，映射在現代醫學研究中，與心理應激導致的MGBA功能紊亂有著密切關系：心理應激可激活HPA軸，釋放糖皮質激素，作用并改變腸黏膜的通透性及黏膜屏障，影響腸道菌群組成[26]；而腸腔內環境的變化(包括腸道菌群及其代謝產物的變化)可以通過腸道相關淋巴組織釋放細胞因子，或通過腸黏膜內分泌細胞釋放腸肽物質，最終又傳到中樞神經系統[27]。如心理應激通過HPA軸最終引起的腸道菌群的變化可影響胃饑餓素、胃泌素等與攝食、消化有關的腦腸肽的分泌[28]，導致機體出現納差、腹脹等脾虛表現，而逍遙散可通過調節相關腦腸肽的水平和改變腸道菌群構成干預腦-腸互動[29-30]，改善慢性應激狀態下的大腦與胃腸功能，發揮其疏肝健脾作用。

3.3 肝主疏泄的效應組織：肌肉系統

3.3.1 肝主疏泄調節平滑肌舒張和收縮 平滑肌是非橫紋肌的肌肉組織，分布在人體動、靜脈血管壁、膀胱、子宮、生殖道、消化道、呼吸道以及眼睛的睫狀肌、瞳孔開大肌、瞳孔括約肌等。田進文等[4]認為肝主疏泄功能體現在人體各種平滑肌的收縮與舒張過程中：肝主疏泄可促進脾胃運化及膽汁排泄，而飲食物的傳送、消化及二便的排出離不開消化道、膽囊以及泌尿道平滑肌的參與；肝主疏泄維持著血液的正常運行，而血液運行依靠著血管平滑肌的舒縮；肝主疏泄在生殖方面的表現如男性的勃起、排精，女性的月經、懷孕、分娩，這些都與生殖道平滑肌直接相關。岳廣欣等[1]認為血管平滑肌系統是肝主疏泄功能得以實現的效應器，肝氣疏泄太過所表現出來的面紅目赤、頭暈脹痛、舌紅、脈弦等癥狀主要是由于眼、面、舌、頭顱內外的血管平滑肌過度舒張，毛細血管充血，脈管內壓力增高所致。黃熙等[5]在長期實驗研究中多次證明疏肝理氣方藥中某些主要成分(如阿魏酸)具有抗抑郁、促腸蠕動、舒縮血管作用，這一作用于腦、內臟平滑肌、血管平滑肌三靶點的成分促使他提出腦-平滑肌(Brain-Smooth Muscle，B-SM)軸——一條在特有腦區與平滑肌間互相影響、反饋與調節的神經內分泌通路，通過一些局部的細胞色素P450與內源性活性物質，在中樞與器官/血管平滑肌之間進行調節。相較于現有的各軸(如腦-腸軸、下丘腦-垂體-性腺軸等)，該軸同樣發端于腦，但外周端進一步深入到了組織層面——平滑肌。該假說可以較好地用來解釋應激性疾病的多系統現象，如將近一半的抑郁癥患者伴有消化系統的軀體癥狀，而抑郁癥患者的夜尿通常也超出常人3～6倍[5]；可以更好地揭示抑郁癥共病的發病機制，為研發作用于多靶點的抗抑郁新藥提供理論支撐，對于緩解抑郁癥患者相關軀體癥狀具體重要的臨床價值。

3.3.2 肝主疏泄影響骨骼肌含量和活動 骨骼肌，又稱橫紋肌、隨意肌，包含肌腹、肌腱以及筋膜、滑膜囊、腱鞘等輔助裝置。人體的運動離不開骨骼肌的收縮與舒張、肌腱的牽引、筋膜、韌帶的約束與保護。中醫講“肝在體為筋”也體現于此。骨骼肌的收縮和舒張離不開氣機的調達、氣血的充盛，這與肝臟調暢氣血的生理功能密切相關。肝失疏泄，易引發情志抑郁，氣血難以濡養肌肉，造成肌肉減少。Kim等[32]發現患有抑郁癥的男性的骨骼肌比沒有抑郁癥的男性要少；還有研究發現抑郁癥患者會增加久坐行為，從而運動減少，骨骼肌力量減弱[33]。由此可見，肝失疏泄、情志抑郁會影響到骨骼肌的含量和活動，這啟示未來與骨骼肌相關的干預可從疏肝解郁的方向進行研究和開發。

4 總結與展望

本文綜合現代生物學研究探討肝主疏泄的生理功能，從大腦邊緣系統、神經-內分泌-免疫網絡、肌肉組織對肝主疏泄的生物學基礎進行深度挖掘，其價值意義主要體現在3個方面：1)有利于現代人們理解中醫肝臟象的理論，使得人們對肝臟象的外延理解更加清晰；2)對挖掘以加強肝主疏泄相關功能藥物的靶點預測和精準治療提供理論依據；3)基于肝主疏泄理論可為壓力應激相關多系統的現代研究拓展思路。

對于肝主疏泄的本質探討百家爭鳴，各個學說互相補充，逐步完善。雖然目前研究眾多，但仍有一些理論與假說需要進一步驗證。我們應對現有的各種學說進行整合、補充和完善；選取肝氣疏泄太過或不及的典型證候相關疾病，采用大樣本、大數據等方式共同研究肝主疏泄的生物學本質，并深入挖掘中醫疏肝理氣法的效應機制，在復方的基礎上選擇活性物質或組方優化，明確藥物機制，提高臨床療效；發揚肝主疏泄的理論，拓展其應用領域，豐富中西醫結合的臨床實踐，為中西醫結合的傳承和發展提供理論基礎。