呼吸系統Whipple病1例并文獻復習

李麗芳，王鴻雁

(慶陽市人民醫院 呼吸與危重癥醫學科，甘肅 慶陽 745000)

Whipple病(Whipple’disease，惠普爾病，又稱腸源性脂肪代謝障礙)于1907年由Whipple[1]首次報道，是一種罕見的以腹瀉和吸收障礙等多種胃腸道癥狀為特征的慢性多系統疾病。此外，常見的臨床癥狀有腹痛、關節痛、發熱，少數患者有皮膚色素沉著、心臟受累、胸膜炎、肝脾腫大、神經和淋巴系統病變等。10%～25%無消化道癥狀，稱之“干性Whipple病”[2]。約15%的Whipple病患者臨床表現不典型[3]。單純呼吸系統表現極少，可表現為干咳、低熱、乏力、胸痛、呼吸困難等。現就我科1例首發表現為呼吸道癥狀的Whipple病的臨床特點及輔助檢查的特征進行分析，對進一步提高臨床罕見疾病的診治能力，拓寬臨床醫生的臨床思維能力，降低對此類疾病的誤診率有一定的臨床意義。

1 臨床資料

1.1病史及體格檢查 患者，女，51歲，農民。因“胸痛、干咳、發熱5天，加重1天”于2021-08-07入院。入院前5天無明顯誘因出現前胸部、后背部疼痛不適，尤以深吸氣及活動后為著，咳嗽，為刺激性干咳，感乏力、發熱，具體體溫未測，活動后感呼吸困難，無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐等不適，于當地診所給予口服藥物(具體藥物不詳)治療后上述癥狀可緩解，患者及家屬未重視。于1天前自覺上述癥狀明顯加重，發熱，最高達38.2 ℃，干咳、乏力、納差，輕微活動及吸氣時可感胸部、后背部疼痛不適。既往無特殊病史。入院查體：體溫38.1 ℃，脈搏100次/min，呼吸22次/min，血壓100/52 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，指脈氧94%(鼻導管吸氧，吸氧濃度25%)。意識清，精神差，營養一般，皮膚、鞏膜無黃染，皮膚黏膜未見瘀斑、瘀點。全身淺表淋巴結未觸及腫大。兩肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音。心律齊，瓣膜未聞及雜音。腹部體征、神經系統查體均為陰性。未聞及異常聲息氣味。未見皮膚破損、腫塊及關節異常。

1.2輔助檢查 (1)實驗室檢查：動脈血氣分析：pH 7.497，血二氧化碳分壓(PCO2)36.2 mmHg，血氧分壓(PO2)55 mmHg，細胞外液堿剩余(BEecf)5 mmol/L，HCO328.1 mmol/L, 二氧化碳總量(TCO2)29 mmol/L，血氧飽和度(SO2)91%；氧合指數220 mmHg；血常規：白細胞(WBC)9.25×109/L，中性粒細胞(N)76.7%；超敏C反應蛋白(hs-CRP)10.29 mg/L；降鈣素原(PCT)0.28 ng/ml；血沉：129 mm/h；凝血：活化部分凝血活酶時間(ATPP)40，凝血酶原時間(PT)12.6 s，凝血酶時間(TT) 14.2 s，國際標準化比值(INR)1.07，纖維蛋白原(FIB)6.95 g/L，D-二聚體(D-Dimer)0.65 μg/ml，纖維蛋白降解產物(FDP)2.80 μg/ml；腫瘤標志物：癌胚抗原(CEA)0.68 ng/ml，鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)1.0 ng/ml，細胞角蛋白19片段0.65 ng/ml，胃泌素釋放肽前體15.67 pg/ml；肝功能：堿性磷酸酶(ALP)164.23 U/L，γ-谷氨酰轉移酶(GGT)109.28 U/L，白蛋白(ALB)35.91 g/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)16.26 U/L, 天冬氨酸氨基轉移酶(AST)18.66 U/L, 總膽紅素(TBil)9.68 μmol/L，直接膽紅素(DBil)2.48 μmol/L，間接膽紅素(IBil)7.20 μmol/L；腎功能：尿素氮(BUN)5.36 mmol/L，肌酐(Cr)47.9 μmol/L，β2-微球蛋白(β2-MG)2.28 mg/L，胱抑素C(Cys-C)0.81 mg/L；電解質：K+3.98 mmol/L，Na+139.9 mmol/L，Cl-104.1 mmol/L，Ca2+2.15 mmol/L，P5+1.05 mmol/L，Lac 1.0 mmol/L；抗核抗體譜、傳染病學、尿常規、糞常規未見異常。(2)病原學檢查：痰：細菌、真菌、厭氧菌、結核桿菌均陰性；支氣管肺泡灌洗液：細菌、真菌、厭氧菌培養均為陰性，結核耐藥基因檢測未檢出結核桿菌復合群；血G、GM試驗陰性；血培養(需氧+厭氧)陰性；PPD試驗陰性；血呼吸道病原體檢查：流感病毒、人呼吸道合胞病毒抗體、嗜肺軍團菌、腺病毒抗體、肺炎支原體抗體、EB病毒、副流感病毒均為陰性；虎紅平板凝集試驗陰性。(3)肺泡灌洗液二代基因測序檢查：惠普爾養障體(tropherymawhippleii，TW)42條序列。(4)心電圖：竇性心律，大致正常心電圖；心臟彩色超聲：左室舒張功能減低，二、三尖瓣返流(少量)；腹部彩色超聲：肝內多發稍強回聲，考慮肝血管瘤，膽囊壁毛糙，脾、胰、雙腎超聲未見明顯異常；胸部CT平掃檢查：雙肺葉見散在斑片樣密度增高影，局部見小空腔形成，病灶邊界模糊，見圖1～2。

圖1 氣管鏡表現

圖2 胸部CT表現(入院時)

1.3診斷及治療 患者臨床診斷為肺部感染、I型呼吸衰竭。病原學檢查考慮TW感染。治療方案：吸氧、支氣管鏡肺泡灌洗、頭孢曲松鈉2 g，1次/d, 靜脈滴注聯合多西環素200 mg, 1次/d, 口服抗TW、止痛、止咳、化痰、能量支持等治療。

1.4預后 體溫恢復正常，氧合較前改善，復查血沉及hs-CRP等炎癥指標均較前下降，繼續給予吸氧、止咳、化痰、抗感染(頭孢曲松鈉2 g，1次/d, 靜脈滴注聯合多西環素200 mg，1次/d, 口服)治療14天，病情平穩后出院。院外規律口服多西環素200 mg，1次/d，抗感染治療，1個月后復查胸部CT提示較前斑片樣密度增高影吸收明顯，局部可見小空腔消失不見。后續患者仍口服多西環素至今，病情控制穩定，院外定期隨訪病情未復發，見圖3～4。

圖3 胸部CT表現(1個月后)

圖4 胸部CT表現(半年后)

2 討 論

Black-Schaffel在1949年首次用PAS染色發現Whipple病患者的小腸黏膜內巨噬細胞中有PAS陽性物質[4]，直到20世紀60年代經電鏡證實巨噬細胞中的鐮狀顆粒由桿菌組成，在1992年正式命名為TW[5]。雖然早期人們已經認識到Whipple 病是一種感染性疾病，但是直到近些年才成功獲得TW的體外培養，并于2003年完成其基因組測序工作[6]。TW是存在于土壤、污水等外界環境中的革蘭陽性桿菌，需氧菌，屬于放線菌門，放線菌綱，放線菌目，纖維素單胞菌科，養障體屬，大小為(0.25～0.5) μm×(1.5～2.5) μm[7]，全基因組測序結果顯示TW是一種缺陷型細菌，在三羧酸循環途徑中基因完全缺失，生長增殖所需要的氨基酸等營養成份必須由宿主提供，是一種共生菌[8]。它可引起急性或慢性感染，并存在無癥狀攜帶者。病變主要累及十二指腸第一、二段及空腸，很少累及整個小腸，罕見累及結腸。可累及鄰近結構如腸系膜增厚伴腸系膜、腹主動脈周圍和腹腔淋巴結病變，很少會出現肺部受累癥狀，且癥狀均不典型，主要包括干咳、胸痛、發熱、呼吸困難、胸膜粘連等。此外，有研究證實，TW是唯一存在于重癥肺炎患者肺泡灌洗液中的病原體序列[9]。這就說明TW可作為病原體獨立或混合導致肺部感染。而在HIV免疫缺陷、糖尿病免疫低下等患者中，TW可廣泛定植。因此導致肺部感染的發生率更高[10]。

Whipple病可累及人體多個組織、器官，極易誤診誤治，造成嚴重的不良后果。需與其他吸收不良疾病、骨關節疾病 (尤其是合并多器官損害的類風濕性關節炎和強直性脊柱炎)及艾滋病(AIDS)等鑒別。2012年Urbanski等[11]報道了9例最初以呼吸道癥狀為主而沒有消化道癥狀的TW感染患者。他們的特點可表現為：中年男性，有不明原因的關節痛和(或)發熱，影像學表現以多發結節和間質性肺病為主，伴有縱隔淋巴結腫大或胸腔積液。呼吸道癥狀以氣短、干咳和胸痛為主。其中6例(2/3)患者胸部影像學表現為間質性肺病，以結節和(或)網格影為主。4例患者行支氣管內活檢，1例發現了PAS染色陽性的巨噬細胞[12]和1例為非干酪性肉芽腫[13]。4例肺活檢中，2例為非干酪性肉芽腫[14-15]，2例為纖維化[14, 16]。1例肺活檢除了肉芽腫，還有PAS染色陽性且電鏡下見到此細菌的特征性表現[16]。1例縱隔淋巴結活檢示非干酪性肉芽腫，TW-PCR(+)，PAS染色(-)[17]。1例肺內結節影活檢后TW抗體染色(+)[11]。所有患者經抗生素治療后臨床癥狀迅速改善。腹瀉和發熱在數日或數周消失，關節痛和其他癥狀亦在數周內消失[18]。隨訪16.1個月，生存率為88.9%。癥狀在應用抗生素后4周內消失。1例死于重癥肺炎惡病質，尸檢確診Whipple病。2021年我國學者Li等[19]報道支氣管肺泡灌洗送檢NGS方法確診的Whipple病合并真菌感染的肺炎2例，其中1例死于呼吸衰竭。Whipple病具有較高的復發率和死亡率，但TW感染的最初診斷存在一定的困難，一般實驗室及影像學檢查均無特異性表現，PCR、NGS可顯著提高TW的檢出率，同時可以兼顧其特異性，成為目前臨床上診斷Whipple病的首選方法[20]。

關于Whipple病的治療，人們曾一度認為本病為不治之癥，患者常常因惡病質而死亡。基于對本病病原菌深入的研究及經驗性使用抗生素治療，多數患者病情可在抗生素治療后數天或數周內獲得明顯改善，但抗生素必須持續使用數月，甚至數年，療程過短常易復發。此外，其他治療應包括止痛、止瀉等對癥處理，有吸收不良者注意維持水、電解質和營養物質平衡等支持治療。但是對于TW的抗感染方案和療程目前尚無標準及共識，針對TW導致肺部感染的經驗更為少見。有文獻報道，青霉素1.2萬單位/d[21]，四環素600 mg/d[22]，復方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[23]、頭孢曲松2 g/d聯合復方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[24]、美羅培南3 g/d聯合復方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[24]、多西環素200 mg/d聯合羥氯喹600 mg/d的治療成功率均較高。有研究發現TW可能缺乏二氫葉酸還原酶或編碼此酶的基因出現突變，使得磺胺耐藥，所以目前更推薦羥氯喹600 mg/d或多西環素200 mg/d持續至少12個月做為Whipple病的維持治療，有可能需要終身口服多西環素治療[25]。本病極易復發，即使短期成功治療仍易復發，且有文獻建議取糞便或唾液的標本用PCR等分子生物學的方法監測以判斷復發可能[26]。此例患者我們給予頭孢曲松鈉2 g/d聯合多西環素200 mg/d 治療14天后多西環素200 mg/d維持治療，1個月后復查胸部CT病灶較前吸收且患者精神狀態較前好轉，再無發熱，目前治療方案繼續為多西環素200 mg/d維持治療，病情尚屬穩定，繼續隨訪中。