SGLT2抑制劑對2型糖尿病患者心血管結局影響的網狀meta分析

王潤青， 王 謙， 廖健雄

(1.廣州醫科大學第六臨床學院，廣東 廣州，510182；2.廣東醫科大學第二臨床學院，廣東 東莞 523808)

據調查，如今我國2型糖尿病的患病率正在不斷升高，2015至2017年的流行病學調查顯示，我國18歲以上人群糖尿病患病率為11.2%，且表現為城市化和高齡化的特點[1]。而心力衰竭的臨床病理特征表現為心臟結構的廣泛性重構，是2型糖尿病的常見并發癥[2]。鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑(SGLT2i)已被證實對于2型糖尿病具有良好的治療作用，該類藥物可通過抑制腎臟近端小管的鈉-糖共轉運體而抑制葡萄糖、水鈉的重吸收，進而增加糖的排泄[3]。盡管SGLT2i最初是用于治療2型糖尿病，但國外已有指南表明，該類藥物對于2型糖尿病并發的心血管不良事件也有良好的治療作用[4]。然而，目前對于不同的SGLT2i間療效的直接比較的臨床研究較少，因此，本文將通過基于頻率學框架的網狀meta分析來比較不同的SGLT2i治療2型糖尿病并發的心血管不良事件有效性。

1 資料與方法

本文依照PRISMA-NMA相關規范[5]進行系統評價與meta分析，本課題已經預先在PROSPERO上注冊，注冊號為：CRD42022322397。

1.1文獻檢索 資料來源于各大公共數據庫，包括PubMed，Web of science，Cochrane Library，中國知網，萬方，維普等，檢索時限從建庫至2022年7月。檢索采取自由詞與主題詞相結合的方式，檢索策略如圖1所示，英文數據庫的檢索式以PubMed數據庫為例，中文數據庫的檢索式以知網數據庫為例。

圖1 檢索策略

1.2納入與排除標準

1.2.1研究對象 臨床確診為2型糖尿病患者，不受患者種族、年齡、性別與既往病史的限制。

1.2.2干預措施 試驗組干預措施為達格列凈、恩格列凈、索格列凈、埃格列凈、卡格列凈。而對照組的干預措施為安慰劑或其他常規治療。

1.2.3結局指標 主要結局指標為心力衰竭住院或心血管死亡復合結局，次要結局指標為心血管死亡、心力衰竭住院、全因死亡。

1.2.4排除標準 (1)無法從原文提取充足的原始數據或者數據出現明顯錯誤；(2)動物實驗；(3)綜述、摘要或者評論；(4)重復發表的論著；(5)樣本例數小于50例；(6)非采用中文或者英文發表的論著。

1.3文獻篩選與數據提取 由兩位研究員獨立按照相關標準篩選相應文獻，如出現意見分歧則交由第三位研究員進行裁斷。文獻篩選流程如下：(1)根據檢索式獲得文獻，并使用文獻管理軟件Endnote保存文獻；(2)使用Endnote刪去重復的文獻，經閱讀標題和摘要后刪去不合適的文獻；(3)下載經初篩后文獻的全文，經仔細閱讀選取合適的文獻納入meta分析；(4)采用表格收集資料，提取數據。

1.4統計學方法 研究員根據Cochrane手冊的偏倚風險評估工具評價納入文獻的質量，并使用RevMan 5.3進行記錄與制圖。SGLT2i對于2型糖尿病所致心血管事件結局影響的效應值指標合并后采用相對危險比(RR)和95%可信區間(95%CI)進行呈現。其中P<0.05即可認為差異有統計學意義。采用統計軟件Stata 16.0以及network程序包進行網狀meta分析，繪制各個效應指標的網絡證據圖和評估文獻發表偏倚的漏斗圖。由于本研究間無SGLT2i之間的直接比較，故不存在閉合環，使用一致性模型進行比較，對不同干預措施采用累積排序概率曲線下面積(SUCRA)評估其療效，并繪制排序圖，得出結局指標最佳的干預手段及其概率。

2 結 果

2.1文獻篩選 共檢索到文獻340篇，經過逐次篩選，最終納入11項研究[6-16]，共包括62 904例患者，篩選流程如圖2所示。

圖2 篩選流程

2.2文獻的基本特點 文獻的基本特點見于表1，文獻質量評價與偏倚分析見于圖3。

表1 文獻的基本特點

圖3 文獻質量評價與偏倚分析

2.3網狀meta分析結果

2.3.1網絡證據圖 5種不同的SGLT2i對于2型糖尿病患者治療的網絡關系不形成閉合環，故采用一致性模型。線段粗短表示各個干預手段納入的研究數量，而圓圈面積大小表示了各個干預手段的參與人數, 見圖4。

圖4 網絡證據圖

2.3.2主要結局指標 9項研究[7, 9-16]報告了經SGLT2i治療后的2型糖尿病患者的心血管死亡和心力衰竭住院復合結局。與安慰劑相比，恩格列凈與索格列凈可顯著降低2型糖尿病患者因心力衰竭住院或心血管死亡復合發生率，而卡格列凈、達格列凈和埃格列凈差異無統計學意義。間接比較顯示：各種不同的SGLT2i之間的心力衰竭住院或心血管死亡復合風險差異無統計學意義。SUCRA大小排序為索格列凈(84.6)、恩格列凈(73.2)、達格列凈(56.0)、卡格列凈(44.4)、埃格列凈(32.8)，安慰劑(9.0)，表明索格列凈療效最佳的可能性最大，且與安慰劑相比，不同SGLT2i對于主要結局指標的改善作用較佳。見圖5～6。

圖5 主要結局指標的森林圖

圖6 主要結局指標SUCRA圖

2.3.3次要結局指標 (1)心血管死亡：10項研究[6, 8-16]報告了經SGLT2i治療后的2型糖尿病患者的心血管死亡結局，不同的SGLT2i與安慰劑相比差異無統計學意義，間接比較顯示，不同SGLT2i之間差異亦無統計學意義。SUCRA大小排序為達格列凈(78.9)、恩格列凈(67.7)、索格列凈(44.3)、埃格列凈(42.3)、卡格列凈(40.5)、安慰劑(26.3)，表明達格列凈對于2型糖尿病患者心血管死亡的改善作用最佳的可能性最大，見圖7～8。(2)心力衰竭住院：共有10項研究[6, 8-16]報告了經SGLT2i治療后的2型糖尿病患者的心力衰竭住院結局，5種不同的SGLT2i與安慰劑相比，均可顯著降低2型糖尿病患者的心力衰竭住院率，且不同的SGLT2i之間差異無統計學意義。SUCRA大小排序為：索格列凈(87.1)、恩格列凈(70.7)、埃格列凈(56.9)、卡格列凈(49.5)、達格列凈(35.2)、安慰劑(0.5)，表明索格列凈對于2型糖尿病患者心力衰竭住院結局的改善作用最佳的可能性最高，見圖9～10。(3)全因死亡：共有10項研究[6-7, 9-16]報告了經SGLT2i治療后的2型糖尿病患者的全因死亡結局，5種不同的SGLT2i與安慰劑相比，差異均無統計學意義，且不同的SGLT2i之間差異也無統計學意義。SUCRA值大小排序為達格列凈(82.6)、恩格列凈(59.5)、卡格列凈(52.7)、埃格列凈(41.3)、索格列凈(39.5)、安慰劑(24.4)，表明達格列凈對于2型糖尿病患者全因死亡結局的改善作用最佳的可能性最大，見圖11～12。

圖7 心血管死亡結局的森林圖

圖8 心血管死亡結局的SUCRA圖

圖9 心力衰竭住院結局的森林圖

圖10 心力衰竭住院結局的SUCRA圖

圖11 全因死亡結局的森林圖

圖12 全因死亡的SUCRA圖

2.3.4發表偏倚檢驗 所有研究基本呈集中分布，位于對稱軸的兩側，分布于漏斗內部，有少量研究樣本偏離軸線。可認為研究的發表偏倚可能性較低，見圖13～16。

圖13 主要結局指標的漏斗圖

圖14 心血管死亡結局的漏斗圖

圖15 心力衰竭住院結局的漏斗圖

圖16 全因死亡的漏斗圖

3 討 論

目前，2型糖尿病已經成為21世紀最嚴峻的公共衛生挑戰之一，全世界約有4億人受其影響[17]，2型糖尿病病理特點為胰島素抵抗和胰島衰竭，具體表現為胰島素介導的葡萄糖轉運受阻、脂質攝取能力降低且機體抑制脂肪分解和炎癥反應的能力降低，臨床表現為糖、脂代謝紊亂和廣泛的炎癥反應[18]。而心力衰竭是2型糖尿病最重要和最嚴重的并發癥之一，弗明漢的大型臨床研究表明，即使在調整了其他影響心血管安全的因素后，患糖尿病的男性患者患心力衰竭的風險仍會增加近2.4倍，而女性患者患心力衰竭的風險增加近5倍[19]。2型糖尿病誘發心力衰竭和其他心血管不良事件的過程具有復雜的病理生理機制，可大致概括為:(1)高血糖：已有大型流行病學證據表明，糖化血紅蛋白每增加1%，成人患心力衰竭的概率將增加8%[20]。葡萄糖代謝產物β-N-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)可與心肌表面的受磷蛋白和CaMKII上的絲氨酸和蘇氨酸殘基結合，抑制蛋白的磷酸化，最終導致心肌收縮和舒張受阻[21-22]。(2)免疫反應：糖尿病病理表現為廣泛的炎癥反應[23]，多項研究表明，糖尿病患者心肌組織內巨噬細胞和白細胞浸潤增加，血清中促炎細胞因子大量增加[24-26]，大量炎性物質可誘發心肌細胞凋亡、壞死，引起大量纖維增生。此外，也有研究表明，糖尿病患者中，與RAS系統相關的C3肉毒桿菌毒素底物1(Rac1)被廣泛激活, 從而引起心肌NADPH氧化酶的激活與內質網的氧化應激，造成心肌細胞大量凋亡[27]。(3)自主神經功能障礙：在糖尿病患者中，交感神經系統的過度激活也促進了心肌重構和心力衰竭的發生和發展。糖尿病患者的血糖波動、脂質代謝紊亂、RAS系統的廣泛激活以及氧化應激均可成為心力衰竭的危險因素。此外，自主神經纖維的進行性損傷，可影響迷走神經的最長纖維，導致迷走神經的去神經支配以及交感神經支配能力的早期提高[28]。而交感神經的活躍程度常與心力衰竭的預后密切相關[29-30]，從長期來看，交感神經的過度活躍常可導致繼發性高血壓、血管內皮細胞增生、心律失常、心肌耗氧量增加、左心室肥大和纖維化，最終導致心力衰竭和其他心血管不良事件的發生[31]。(4)氧化應激：在糖尿病患者中，廣泛的氧化應激反應的發生可導致活性氧的大量生成以及抗氧化防御反應相對降低，引起心肌的廣泛重構、心臟收縮和舒張異常，加速心力衰竭的發生[21, 32]。

SGLT2i的研發和應用為治療2型糖尿病和改善2型糖尿病患者的心血管結局展現了廣闊前景。SGLT2i具有獨特的生物機制，可通過抑制腎臟近端小管的鈉-糖共轉運體而抑制葡萄糖、水鈉的重吸收，進而增加糖的排泄，其功能的完整性不依賴于胰島素分泌的胰島素的作用[3]。SGLT2i對于2型糖尿病患者心血管結局的改善作用可能包括以下方面：(1)血糖控制：SGLT2i可抑制腎近端的鈉-糖共轉運體，從而促進血糖的排泄，糾正機體的代謝異常，降低心力衰竭發病可能性。(2)血脂控制：血糖的減少可繼發引起熱量的喪失，促進血脂減少，控制患者體重，減少誘發心血管不良事件的因素[33]。(3)降壓作用：SGLT2i可降低腎近端血管鈉離子和葡萄糖的重吸收，起到滲透性利尿的作用[34]，引起機體血容量的減少，從而起到降壓的作用。SGLT2i引起血壓降低的同時卻不會引起心率的反射性增加，這可能與SGLT2i抑制交感神經的支配作用有關[35-36]。(4)尿酸排泄：高尿酸血癥被認為與心血管死亡事件有關[37]，而SGLT2i可通過滲透性利尿促進尿酸排出，降低心血管死亡風險[38]。

本文通過網絡meta分析間接比較了不同SGLT2i對于2型糖尿病患者心血管結局的改善作用，主要從相關患者心血管死亡和心力衰竭住院復合結局、心血管死亡、心力衰竭住院以及全因死亡的角度進行比較。結果表明：在改善2型糖尿病患者的心力衰竭住院和心血管死亡復合結局方面，索格列凈和恩格列凈具有更多的獲益趨勢，其中，安慰劑相比于索格列凈[RR=1.63, 95%CI(1.20，2.23)，P<0.05], 安慰劑相比于恩格列凈[RR=1.50, 95%CI(1.10，2.05)，P<0.05]。此外，5種不同的SGLT2i均可顯著改善2型糖尿病患者因心力衰竭住院結局，但SGLT2i之間的差異無統計學意義。對于全因死亡和心血管死亡事件，不同的SGLT2i與安慰劑相比差異不具有統計學意義，具體機制以及原因需要更多大型臨床研究加以探索和驗證。

本文存在以下不足：本文納入的SOLOIST-WHF試驗[15]中的患者由于合并有近期心力衰竭，可能夸大了索格列凈的療效作用，而江耀輝等[6]的研究非前瞻性隊列研究，盡管其基于真實世界研究，消除了部分偏倚風險，但觀察性隊列研究的結果仍可能存在偏倚風險；由于本文僅納入中文和英文的相關研究，可能忽略了某些非中英文的重要研究；由于統計學模型的限制，某些影響2型糖尿病患者心血管結局的因素未能納入：如高血壓、肥胖、合并有慢性腎衰竭等基礎病和接受過心臟搭橋等相關手術；此外，納入的研究僅11項，且缺乏不同SGLT2i間療效的直接比較，因此仍需要更多大規模、多中心的大型臨床試驗來直接驗證不同的SGLT2i之間的療效。