去甲萬古霉素治療老年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌下呼吸道感染效果觀察

謝志杰 宋國斌 仇新軍 張麗娟

下呼吸道感染性疾病主要包括肺炎、慢性阻塞性肺部疾病急性加重以及支氣管擴張急性發作等，是嚴重威脅老年人生命健康的一類感染性疾病。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是引發醫院和社區獲得性感染的最重要致病菌之一，盡管近年來MRSA在金黃色葡萄球菌中的分離率有所降低[1]，但其仍是醫院獲得性肺炎等下呼吸道感染的主要病原菌。老年患者因自身營養狀態下降、免疫功能減低及主要臟器功能衰退，一直是MRSA下呼吸道感染的高發人群。目前，去甲萬古霉素等糖肽類藥物以及利奈唑胺均為MRSA下呼吸道感染常用的有效抗菌藥物。本研究以利奈唑胺治療組為對照，探討去甲萬古霉素在治療老年患者MRSA下呼吸道感染的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選擇2019年1月至2022年1月石家莊市人民醫院老年病科收治的MRSA下呼吸道感染的住院患者46例作為研究對象，年齡≥65歲，性別不限。但均排除惡性腫瘤、粒細胞減少或缺乏、血小板減低、正在接受較大劑量激素治療或應用免疫抑制劑、嚴重心、腎、肝功能異常。患者在治療初期允許應用主要針對革蘭陰性菌的抗菌藥物，但療程≤5 d，但近期(4周內)未應用過糖肽類藥物和利奈唑胺。根據試驗前設定的隨機數字表分別進入觀察組(去甲萬古霉素治療,n=23)和對照組(利奈唑胺治療,n=23)。觀察組中,男14例，女9例;年齡65～87歲，平均(74.8±6.2)歲;臨床肺部感染評分(clinical pneumonia infection score，CPIS)為(7.72±1.24)分。對照組中,男16例，女7例；年齡67～86歲，平均(76.1±6.8)歲； CPIS為(7.88±1.32)分。2組患者在性別構成比、年齡以及CPIS等方面差異無統計學意義(P>0.05)。且該研究經本院倫理委員會批準，2組患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床及微生物學診斷標準 診斷參照歐洲呼吸學會(ERS)和歐洲臨床微生物和感染病協會(ESCMID)共同頒布的《成人下呼吸道感染診治指南》以及中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)、中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南(2018年版)、慢性阻塞性肺疾病全球倡議、中國成人支氣管擴張癥診治專家共識等。病原微生物培養標本取自患者清潔口腔后咳深部痰液所獲得，及采用無菌吸痰管或床旁纖支鏡吸取患者氣管內痰液標本取得。所有痰液標本均先行痰涂片檢查證實為合格標本，即低倍鏡下觀察，鱗狀上皮細胞計數<10個/低倍視野、白細胞計數>25個/低倍視野，或二者比例<1∶2.5。連續3次痰培養均培養出MRSA菌株。

1.3 方法 2組患者均予合理氧療、營養支持、維持水電解質及酸堿平衡、廓清氣道、解痙平喘、基礎疾病控制等輔助治療，必要時給予無創或有創機械通氣治療。

1.3.1 觀察組給予去甲萬古霉素(商品名：萬迅，華北制藥股份有限公司，0.4 g/支)，靜脈滴注，劑量為0.8 g/次，每12小時1次，治療時間10～14 d。

1.3.2 對照組給予利奈唑胺(商品名：斯沃，美國輝瑞制藥公司，0.6 g/袋)，靜脈滴注，0.6 g/次，每12小時1次，治療時間10～14 d。

1.4 療效判定標準 參照《抗菌藥物臨床臨床應用指導原則》進行治療效果的評定，將臨床療效分為四級(即痊愈、顯效、進步、無效)。痊愈：是指感染相關癥狀、體征、實驗室檢查以及病原學檢查4項指標均完全恢復正常；顯效：是指病情明顯好轉，但上述4項指標中至少有1項尚未完全恢復正常；進步：是指感染相關癥狀、體征有所改善，但實驗室檢查未恢復正常，并且痰菌培養認定為陽性；無效：是指經治療后病情未見好轉，甚至反而加重，需要更換其他抗感染藥物治療。而其中痊愈及顯效合計為有效。有效率(%)=(痊愈例數+顯效例數)/總例數×100%。

1.5 觀察指標

1.5.1 MRSA清除率：連續2次下呼吸道分泌物細菌培養未見MRSA生長，并且2周內未見復陽定義為清除。

1.5.2 不良反應：治療過程中的藥物不良反應根據發生時間、類型、程度以及轉歸可以劃分為與該藥物無關、可能無關、可能相關、很可能相關和肯定相關5個級別進行評定，后三者統稱為藥物不良反應，并以此計算出藥物不良反應的發生率。①腎功能損傷：用藥后患者血肌酐值較用藥前水平升高≥50%或者較基線值升高水平超過44 μmol/L，而且數值連續2次均為異常。②血小板減少定義為：用藥后患者血小板計數減少達到≤75%基線正常值下限，或基線值已經發生了異常。

1.5.3 相關指標恢復正常時間：觀察體溫、白細胞、C-反應蛋白(CPR)恢復正常時間。

1.6 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計數資料(治療有效率、MRSA清除率、藥物不良反應發生率)比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組間臨床療效比較 2組臨床治療的有效率比較，差異無統計學意義(χ2=0.119，P>0.05)。見表1。

表1 2組間臨床治療有效率比較 n=23，例

2.2 2組間MRSA清除率比較 2組MRSA清除率比較，差異無統計學意義(χ2=0.965，P>0.05)。見表2。

表2 2組間MRSA清除率比較 n=23

2.3 2組患者治療相關指標恢復正常時間比較 觀察組患者體溫恢復正常時間、白細胞計數及C-反應蛋白恢復正常時間與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療相關指標恢復正常時間比較

2.4 2組治療藥物不良反應發生率比較 觀察組發生急性腎損傷3例，發生在用藥的10～14 d，停藥7 d后恢復正常，對照組無發生腎功能損害。而對照組發生血小板減少4例，同樣發生在用藥10～14 d，停藥7 d 后恢復正常。2組患者均無嚴重胃腸道反應、皮疹、藥物熱的其他藥物不良反應發生。2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.168，P>0.05)。見表4。

表4 2組患者間藥物不良反應發生率比較 n=23，例

3 討論

MRSA通常指的是包含mecA 基因或苯唑西林MIC≥2 μg/ml的金黃色葡萄球菌菌株，它對已經上市的目前所有β-內酰胺類抗生素均表現為耐藥[2]。而根據感染場所的不同，又可以將其劃分為醫院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(HA-MRSA)和社區獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(CA-MRSA)。MRSA的耐藥性及致病力與其基因類型有關，HA-MRSA和CA-MRSA的耐藥性及遺傳基礎并不相同，目前多傾向于根據分子生物學特征來進行鑒別和明確菌株克隆來源[3，4]。HA-MRSA與CA-MRSA的耐藥性也并不一致，二者對青霉素及氨芐西林的耐藥率均高達100%，但HA-MRSA對其他多種抗菌藥物耐藥率卻高于CA-MRSA，前者對喹諾酮類、利福平、慶大霉素、磺胺類藥物耐藥率多≥50%，而CA-MRSA 多重耐藥情況相對少見[5]，大多對非β-內酰胺類抗菌藥物敏感。

盡管受我院實驗室條件所限，并未能對本研究所分離菌株進行基因類型的鑒定，但根據患者發病場所及臨床特征判斷，本研究所涉及病例均為HA-MRSA感染。MRSA多重耐藥機制的產生與其所產生一種特殊青霉素結合蛋白(PBP-2a)密切相關，這種結合蛋白與β-內酰胺類的抗生素親和力低，因此使得細菌對甲氧西林、苯唑西林等β-內酰胺類抗生素產生了耐藥性[6]。

PBP-2a還可以通過改變抗菌藥物的作用靶位點、外排泵及產生修飾酶等多種作用機制，對包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、大環內酯類在內的多種抗菌藥物產生耐藥性[7]。2018年CHINET中國細菌耐藥性監測資料顯示，MRSA對慶大霉素、左氧氟沙星、克林霉素、紅霉素的耐藥率為28.6%～82.4%，保持在較高水平，僅有磺胺甲唑/甲氧芐啶(7.6%)和利福平(12.2%)的耐藥率較低，尚未發現對萬古霉素、替考拉寧以及利奈唑胺耐藥的菌株[1]，而呼吸系統分離菌株的耐藥性則更為突出。因此，選擇恰當的抗感染藥物治療對于改善MRSA下呼吸道感染患者的預后至關重要。

近年來，糖肽類抗生素一直是多個臨床指南和專家共識所推薦的治療MRSA感染首選藥物[8,9]。去甲萬古霉素也屬于糖肽類藥物，是我國自主研發的抗菌藥物，其藥物結構與萬古霉素相似，僅缺少一個甲基，對MRSA同樣具有明顯的抗菌效果[10]，去甲萬古霉素可以抑制細菌細胞壁的合成，減少糖肽聚合酶的產生[11]，同時，可以溶解敏感細菌，來影響其細胞壁合成和滲透性，能夠有效的抑制病原菌RNA合成及復制[12]，從而對革蘭陽性球菌發揮明顯抗菌作用。研究顯示去甲萬古霉素與萬古霉素具有相同的抗菌譜和抗菌活性[13]，二者的藥物不良反應均較輕且無差異[14]，而從藥物經濟學考慮，去甲萬古霉素抗感染治療的成本又低于萬古霉素[15]。利奈唑胺則是人工合成的唑烷酮類抗菌藥物，其結構特點及作用機制，都使其不易產生和其他抗菌藥物的交叉耐藥[16]，臨床上常與糖肽類藥物互相作為備選藥物。

應該如何選擇針對MRSA的抗菌藥物是臨床上常常遇到的治療難題。在本研究表明這兩種藥物在治療老年患者MRSA下呼吸道感染的臨床及細菌學療效相當，與國內相關文獻報道的結論[17]一致，與Kalil等[18]報道相似。在藥物不良反應方面，本研究顯示腎臟毒性仍是去甲萬古霉素應用過程中的最主要不良反應，但其腎損害具有可逆性，多發生于老年人群，可能與老年人群腎小球濾過率生理性減退，藥物清除速度減慢有關。

國內臨床藥代動力學研究也顯示，老年人靜脈滴注同等劑量的去甲萬古霉素后[19]，血藥峰濃度高于中青年人，而谷濃度相近，提示老年患者應用去甲萬古霉素后更容易出現血藥濃度過高。因此臨床應用該藥物時應根據患者肌酐清除率水平酌情調整藥物劑量。但利奈唑胺抑制細菌蛋白質合成的同時，同樣抑制了人體線粒體蛋白質合成，線粒體氧化磷酸化為人體重要器官功能，因此耗能較多的器官如骨髓、視神經、腦在應用該藥物時可能發生功能減退。在應用利奈唑胺患者出現骨髓抑制的報道中，尤其以血小板減少最為常見，也可以表現為貧血、白細胞減少或者全血細胞減少，而停用該藥物后血細胞指標一般都可以上升并回復到治療之前的水平。本研究同樣顯示，利奈唑主要不良反應為血小板減少，其原因還可能與免疫介導等有關。

金黃色葡萄球菌下呼吸道感染的胸部影像學并沒有特異性，對于病情嚴重、影像學進展迅速，已經給予充分抗革蘭陰性菌治療仍反應不佳時，應該考慮到MRSA感染可能。而確診需要有病原學依據，但金黃色葡萄球菌又常常存在于正常人體的上呼吸道分泌物中，血液、胸腔積液等無菌體液培養陽性率較低，臨床上需要慎重鑒別MRSA定植與感染。

在本研究中，仍然采用將患者下呼吸道標本病原微生物培養的結果與其臨床特征及胸部影像學表現相結合的經典方法進行綜合分析且在經過應用MRSA敏感抗菌藥物去甲萬古霉素或者利奈唑胺治療后，大部分患者的病情可以得到改善。因此，在本研究中呼吸道所分離出的MRSA標本，均考慮為感染，除外定植。

盡管去甲萬古霉素等糖肽類藥物對包括MRSA在內革蘭陽性菌具有良好的抗菌效果，但在臨床工作中仍應該嚴格把握該類藥物的適應證，我國相關指南也指出，對于HAP和VAP的初始經驗性治療，在評估具有MRSA感染風險時，即具備呼吸道內存在MRSA定植以及所在醫療單元內MRSA分離率高等特定危險因素時，方可聯合應用糖肽類藥物或利奈唑胺[20]。除了合理的抗感染治療以外，對于MRSA下呼吸道感染，營養支持、免疫調節、對癥處理等措施在治療過程中同樣發揮著重要作用。

綜上所述，糖肽類抗菌藥物去甲萬古霉素在應用于治療老年患者MRSA下呼吸道感染中具有較為滿意的臨床療效，與新型替代藥物利奈唑胺比較療效相當，藥物安全性各具優勢，應特別警惕急性腎損傷發生的風險。