譫妄對重癥監護病房急性心肌梗死患者住院病死率的影響

李智博 蔣蕓杰 楊姍姍 王淑春 楊其霖周德揚 顏婷 耿蕊 趙寧

廣州醫科大學附屬第二醫院1重癥醫學科，3心血管疾病研究所（廣州 510260）；2廣州醫科大學第二臨床學院（廣州 510260）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction AMI）是冠狀動脈疾病的嚴重表現，也是我國和全世界最常見的死亡原因之一，給社會帶來了嚴重的負擔[1-2]。雖然急性心肌梗死的病死率隨著早期血運重建技術的普及有下降趨勢，但在冠狀動脈疾病中，其病死率仍是最高[2]。

譫妄是一種急性意識模糊狀態，其特征是注意力不集中和整體認知功能障礙。臨床表現為記憶，思想，行為，感知，取向和意識障礙[3]。譫妄不僅存在軀體癥狀[3]，而且還與術后以及老年患者住院時間延長[3-4]和病死率增加相關[5]。研究[6]表明，急性心肌梗死患者常合并譫妄。然而，急性心肌梗死合并譫妄是否增加患者病死率，仍然存在爭議。研究[7]發現，譫妄是老年ST段抬高心梗患者死亡的重要危險因素。然而另一項研究[8]則表明，譫妄和急性心肌梗死患者病死率無關。

針對這些爭議，本研究嘗試采用真實世界的重癥醫學科大數據庫，構建急性心肌梗死的隊列。評估在急性心肌梗死患者中，譫妄發生和住院病死率的獨立關系。

1 資料與方法

1.1 數據來源本研究選擇了重癥監護數據庫（Medical Information Mart for Intensive Care MIMIC?IV version 1.0）的開源醫療信息[9]。MIMIC?IV包含2008-2019年貝絲以色列女執事醫療中心收治患者的全面和高質量數據，該數據庫由多組臨床數據組成，如病歷、藥物治療、實驗室結果、患者特征和國際疾病分類的疾病代碼。通訊作者（趙寧）完成了相關在線課程，并通過了數據庫使用的認證考試，獲得了訪問和使用MIMIC數據庫的權限（認證號：46644825）。本研究符合醫學倫理學標準，并遵守了所有與本研究數據使用相關的臨床研究道德規范。麻省理工學院（編號：0403000206）和貝斯以色列女執事醫療中心（2001?P?001699/14）的倫理機構審查委員會均批準該數據庫用于研究[10]。研究根據觀察性研究報告規范STROBE指南撰寫。

1.2 研究對象及納入排除標準從MIMIC?IV數據庫v1.0中提取2008-2019年期間在貝絲以色列女執事醫療中心ICU住院的急性心肌梗死成人患者（年齡≥18歲）的相關臨床數據，僅納入首次入住ICU的急性心肌梗死患者。排除入ICU 24 h內無譫妄評分的患者。

1.3 暴露入住ICU開始，采用重癥監護意識模糊評估法（CAM?ICU）評估譫妄。CAM?ICU包括（1）急性起病，且出現明顯意識狀態波動；（2）無法集中注意力；（3）精神渙散、思維紊亂；（4）出現急性意識水平變化。同時滿足條件（1）+（2）+（3）項或者（1）+（2）+（4）項，則可判定為譫妄陽性[11]。根據第1天任何一次CAM?ICU評分是否為陽性，將患者區分為譫妄組和無譫妄組。

1.4 結局指標使用住院病死率作為結局指標。

1.5 協變量根據之前急性心肌梗死的相關研究，同時參考臨床經驗確定本研究的協變量。協變量包括：年齡、性別、心率、平均動脈壓、血紅蛋白、白細胞、尿素氮、肌酐、血糖、血鉀、血鈣、血氯、血鈉、是否機械通氣、是否急性腎功能不全、共患病指數。

1.6 統計學方法基于R 3.3.2和風銳1.7.1統計軟件分析數據。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用 Kruskal Wallis檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。繪制是否發生譫妄患者的住院病死率的Kaplan?Meier生存曲線，采用Log?rank檢驗進行比較。為了最大限度地減少潛在的混雜偏倚，采用多因素Cox回歸和傾向性評分匹配評估患者譫妄與住院病死率之間的獨立關聯[12]。將傾向分數作為權重，采用多因素Cox模型、逆概率加權模型以及雙穩健模型（同時調整傾向性評分權重以及所有協變量）進行分析[12-13]。標準化均數差（standardized mean difference，SMD）用于判斷傾向性評分匹配的程度，SMD＜0.1代表匹配較好。行雙尾檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。缺失值使用均數或中位數進行插補。應用年齡、性別、是否機械通氣、是否發生急性腎功能不全以及共患病指數進行分層分析。根據逆概率加權的結果進行E值的計算[13]，探討未測量混雜因素對核心結果的影響。

2 結果

2.1 一般資料本研究最終納入2 669例患者，年齡為（70.71±13.22）歲，其中男1 551例，女1 118例。545（20.42%）例發生譫妄。和未發生譫妄患者比較，發生譫妄的患者，年齡更大，心率更快。血氧飽和度、白細胞、陰離子間隙、尿素氮、肌酐、機械通氣比例、急性腎功能不全比例、共患病指數更高；而平均動脈壓、血紅蛋白、碳酸氫棍、血鈣更低。進行傾向性評分匹配之后，有462對患者成功匹配，除了匹配后血鈣SMD值＞0.1，其余協變量指標均＜0.1，見表1。

表1 研究人群基線特征Tab.1 Baseline Characteristics of participants±s

表1 研究人群基線特征Tab.1 Baseline Characteristics of participants±s

指標年齡（歲）性別（男）[例（%）]心率（次/min）平均動脈壓（mmHg）血氧飽和度（%）血紅蛋白（g/L）白細胞[M（P25，P75），×109]陰離子間隙（mmol/L）碳酸氫根（mmol/L）尿素氮[M（P25，P75），mmol/L]肌酐[M（P25，P75），mg/dL]血鉀（mmol/L）血鈣（mmol/L）血氯（mmol/L）血鈉（mmol/L）機械通氣[例（%）]急性腎功能不全[例（%）]共患病指數（分）匹配前發生譫妄情況未發生（n=2 124）70.19±13.20 1246（58.66）81.32±14.28 78.61±10.60 96.63±1.71 10.34±2.46 12.50（9.60，17.10）17.49±4.78 21.12±4.10 22.00（16.00，37.00）1.10（0.90，1.70）3.98±0.52 2.29±0.18 100.24±5.66 135.99±4.63 412（19.40）1082（50.95）6.96±2.72發生（n=545）72.94±13.32 305（55.96）85.65±15.10 77.13±10.46 97.03±2.68 9.62±2.22 14.90（11.00，19.70）20.23±6.33 19.02±5.29 32.00（22.0，54.0）1.50（1.00，2.70）3.94±0.65 2.17±0.23 100.24±7.49 136.38±6.11 325（59.63）405（74.31）8.12±2.74 SMD 0.207 0.093 0.295 0.141 0.175 0.307 0.201 0.488 0.442 0.424 0.269 0.064 0.121＜0.001 0.071 0.923 0.496 0.423匹配后發生譫妄情況未發生（n=462）72.94±11.90 272（58.87）85.00±14.86 77.12±10.57 97.02±1.83 9.46±2.18 14.30（10.90，19.80）19.40±5.79 19.54±4.66 30.0（19.2，46.0）1.50（1.00，2.40）3.96±0.56 2.15±0.19 100.07±6.53 136.07±4.91 265（57.36）368（79.65）8.14±2.54發生（n=462）72.87±13.49 275（59.52）85.01±14.81 77.20±10.39 96.99±2.71 9.62±2.19 14.60（10.80，19.30）19.66±5.80 19.52±4.97 32.0（22.0，52.8）1.50（1.00，2.60）3.97±0.64 2.18±0.23 99.99±7.13 136.10±5.67 265（57.36）353（76.41）8.02±2.68 SMD 0.006 0.013 0.001 0.008 0.013 0.075 0.077 0.046 0.004 0.057 0.006 0.019 0.116 0.013 0.007＜0.001 0.078 0.046

2.2 急性心肌梗死患者譫妄發生與住院病死率的關系本隊列中，總體病死率為346（12.96%）例。未發生譫妄患者病死率為：9.79%（208/2124），發生譫妄患者病死率為：25.32%（138/545），見表2。圖1中Kaplan?Meier生存曲線顯示，兩者差異具有統計學意義（Log?Rank檢驗：P＜ 0.000 1）。進行單因素Cox回歸分析發現，與無譫妄的患者相比，發生譫妄患者住院病死率更高[風險比（HR）=3.13，95%置信區間（95% confidence interval，95%CI）為2.45～3.99，P＜0.001。采用多元回歸模型、調整傾向性評分、傾向性評分匹配、逆概率加權以及雙穩健分析模型均顯示，譫妄患者住院病死率更高，HR分別為1.54、1.45、1.47、1.67和1.54（均P＜ 0.05），見表2。

表2 急性心肌梗死患者發生譫妄和住院病死率關系的多個模型分析結果Tab.2 Analyses of multiple models of delirium and in?hospital mortality in AMI patients

圖1 發生譫妄的急性心肌梗死患者的Kaplan?Meier生存曲線Fig.1 AMI patients with delirium and Kaplan?Meier survival curves

2.3 亞組分析和敏感性分析應用年齡、性別、是否機械通氣、是否發生急性腎功能不全以及共患病指數進行分層分析（表3）。單因素和多因素Cox回歸（調整了表1中所有的協變量）結果都提示，譫妄患者住院病死率更高，各組間未見明顯交互作用。此外，使用逆概率加權的結果進行了E值的敏感分析，E值結果為2.73。

表3 急性心肌梗死患者發生譫妄和住院病死率的分層分析Tab.3 Stratified analysis of delirium and in?hospital mortality in patients with AMI

3 討論

本研究結果表明，與未發生譫妄的患者相比，發生譫妄的急性心肌梗死患者住院病死率更高。更進一步分析發現，不論是使用多元回歸模型、調整傾向性評分、逆概率加權、逆概率比加權還是雙穩健分析模型均提示，本研究結果穩健。使用E值進行敏感分析，發現考慮未控制的混雜因素后，本研究結果依然穩定。

本研究發現，在此隊列中，20.42%（545/2 669）的急性心肌梗死患者發生了譫妄。該結果比之前的研究報道譫妄發生率偏低，J?CKEL發現心肌梗死后29.7%（68/229）患者發生譫妄[4]。李勝等[8]研究也表明28.8%（33/111）心肌梗死后患者發生譫妄。本研究中，樣本量更大，譫妄發生率的估計可能更加準確。同時，本研究譫妄評估時間窗為心肌梗死患者入住ICU后24 h，較之前的研究時間窗短，所以觀察到譫妄發生比率略低。

譫妄的發生和重癥心腦血管疾病的不良預后相關。KLIMIEC在一項隊列研究中發現亞臨床譫妄和譫妄患者的長期死亡風險增加72%[15]。HAN等[16]和 BEISHUIZEN等[17]研究發現，在心衰患者，動脈瓣置換術后患者中，譫妄均增加患者的死亡風險。在老年急性心肌梗死患者中，MOSSELLO等[18]研究發現，譫妄是住院病死率的獨立預測因子。本研究中年齡分層分析的結果，也證實了MOSSELLO等研究結果。同時在＜60歲人群中，本研究亞組分析結果發現，譫妄和住院病死率增加也相關。然而在亞組分析后樣本量減少，可信區間較大，但交互檢驗提示2個年齡組之間沒有明顯差異。本研究進一步拓展了之前MOSSELLO等研究的適用范圍。PATIL等[7]的隊列（包含42 980例老年患者）研究發現，譫妄增加了急性心肌梗死患者86%的病死率。該結論和本研究結論類似，然而，和本研究不同的是，該研究沒有使用專用的譫妄評估標準，僅僅使用疾病診斷判斷是否發生譫妄，因此不能明確譫妄和心肌梗死的先后關系，難以進行進一步因果判定。李勝等[8]在一項小規模的隊列研究中發現，與沒有譫妄的急性心肌梗死患者相比，發生譫妄的患者住院時間更長，30 d內再次入院率更高，然而并沒有發現兩組患者之前存在死亡差異。此研究和本研究結果的差異可能是該研究樣本量偏少導致的。

在急性心肌梗死中，譫妄的機制尚不清楚，很可能是受到多種途徑影響，導致正常的認知能力的改變。急性心肌梗死時，心輸出量減少會導致腦組織存在缺血缺氧等直接損傷因素。BOWN等[19]研究發現，心輸出量減少和認知改變密切相關。心肌損傷后的強烈炎癥反應[20]也可能誘發譫妄[21]。也有研究[22]表明，非特異性抗炎藥物糖皮質激素可以降低譫妄的發生。此外，有眾多因素如衰老，糖尿病，術前抑郁癥，均為心臟相關疾病患者的危險因素[23]。

本研究也存在一定的局限性：首先，本研究數據來源于美國重癥監護病房，研究結果可能不適用于其他人群。其次，研究為回顧性觀察性研究，存在未控制的未知混雜因素，然而本研究使用E值進行敏感分析，E值結果為2.73，提示如果存在一個效應值為2.73的未控制混雜因素，才會可能導致本研究結果被推翻，這也反證了本研究結果更加穩健。另外，進行傾向性評分匹配后，血鈣水平未完全匹配，為此，本研究進行了雙穩健分析，同時調整各個傾向性評分的協變量和傾向性評分的分值，結果也證明譫妄和住院病死率增加獨立相關，結果依然非常穩定。最后，本研究定義譫妄為時間窗為進入重癥監護病房后的第一個24 h，在這樣的設置下轉入重癥監護病房后其他時間發生的譫妄被歸入無譫妄組，這會導致更不容易觀察到陽性結局，也從另一個方面驗證了本研究結果的穩健性。

綜上，在重癥監護病房的急性心肌梗死患者，譫妄的發生和住院病死率增加獨立相關。