探究腦出血早期血腫擴大的影響因素及預測模型構建與驗證

伍 發，蔣 銳，杜飛舟，李建浩，王 鵬

（西部戰區總醫院放射診斷科，四川 成都 610083）

自發性腦內出血是指非外傷性的腦實質內出血，約占全部腦卒中病例的30%[1-2]，致殘率及死亡率居高不下，且有上升的趨勢。研究表明，早期血腫擴大（Hematoma enlargement，HE）是自發性腦內出血患者預后不良的獨立危險因素[3-4]。國內外研究已經表明一些臨床及影像指標可以預測HE 的發生，但多為單指標的分散研究，本研究擬綜合、全面分析前人指標，探索早期預測HE 的臨床-影像指標模型，為臨床制定有效地治療措施提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性收集于2017 年1 月—2020 年12月我院符合納入、排除標準的自發性腦內出血共232 例。本研究已通過本院倫理委員會批準。

1.2 納入、排除標準

納入標準：①年齡＞18 歲。②符合2015 版《自發性腦出血診療指南—美國心臟協會/美國卒中協會的健康職業者指南》中腦出血診斷標準[2]。③從發病到首次CT 檢查時間及首次CT 復查時間均小于24 h。④臨床資料、實驗室檢驗結果、影像學檢查結果完整。⑤患者/家屬簽署知情同意書。

排除標準：①繼發性腦出血。②復查顱腦CT 前實施了外科、介入干預。③復查顱腦CT 前患者病情危重或已死亡。④患者配合不佳，偽影明顯，不能滿足診斷。

1.3 臨床資料與圖像觀察分析

本研究臨床資料包括：性別、年齡、發病到首次CT 檢查間隔時間、道格拉斯昏迷（Glasgow coma scale，GSC）評分、糖尿病、高血壓史等。實驗室檢查包括：血糖、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）。影像學資料包括：密度均勻度、中線移位、平均密度值、低密度征、混合征、旋渦征、首次血腫最大徑、首次血腫最大徑的垂直徑、首次水腫最大徑、首次水腫最大徑的垂直徑、首次血腫體積、首次水腫體積及出血速度等。上述資料由兩名具有5 年及5 年以上診斷經驗的影像科主治醫師進行雙盲法讀圖并記錄相關數據，當兩名醫師出現分歧時，則進行商量最終達成一致。

1.4 檢查方法

采用320 排容積CT（Aquilion One，日本東芝公司），掃描基線：聽眥線；掃描范圍：顱底至顱頂；掃描參數：管電壓為80～100 kV，管電流為180～250 mA，層厚0.5 mm，FOV 220 mm。頭顱血管成像掃描每組數據縱軸覆蓋范圍16 cm，共采集18 組容積數據，重組軸位圖像320 層。對比劑通過高壓注射器肘部靜脈注射，采用廣州拜耳先靈藥業公司的碘普羅胺注射液（370 mgI/mL），注射劑量60 mL，注射流率6 mL/s，對比劑注射完后繼續注射20 mL 生理鹽水。

1.5 血腫計算與病例分組

血腫體積常用多田公式[5]來估算血腫體積，即血腫量=A（血腫最大層面長徑）×B（血腫最大層面長徑的垂直徑）×C（層厚）×D（層數）/2。復查時血腫體積與首次血腫體積比較增加6 mL 以上或者超過33%[6-7]，則判定為HE，照此標準分成HE 組（39 例）和非HE 組（193 例）。兩組患者一般資料對比見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

1.6 統計學方法

采用SAS 9.4 進行統計分析，符合正態分布的計量資料用表示，組間比較采用t 檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（Q25～Q75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料用頻數或率（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 精確概率法。單因素比較HE 組和非HE 組基本特征，再多因素Logistic 回歸分析，運用逐步回歸法進行變量篩選，同時評價模型預測效果。

2 結果

本研究共搜集臨床及影像27 項指標，經過單樣本t 檢驗篩選特征，GSC 評分及發病到首次CT 檢查間隔時間、密度均勻度、中線移位（圖1）、平均密度值、低密度征、混合征（圖2）、旋渦征（圖3）、首次血腫最大徑、首次血腫最大徑的垂直徑、首次水腫最大徑、首次水腫最大徑的垂直徑、首次血腫體積、首次水腫體積及出血速度的差異均有統計學意義（P＜0.05），其余指標無統計學意義。對上述14 個指標行單因素相關性分析進行降維，其中GSC 評分、中線移位及平均密度值有統計學意義，將三個變量構建多因素Logistic 回歸模型（表2）。

表2 中線移位、GSC 評分、平均密度值相關性分析結果

圖1 中線移位情況的判斷。圖1a～1c：沿著大腦鐮畫一條連接大腦前后的直線，并作為中線，在室間孔的水平上判斷是否移位。Figure 1.The judgment of the midline shift.Figure 1a～1c: A straight line connecting the front and rear of the brain along the falx is used as a midline to judge whether it is displaced at the level of the interventricular foramen.

圖2 混合征。圖2a～2c：高密度血腫周圍見片狀低密度影，分界明顯，CT 值差異大于18 HU。Figure 2.Blend sign.Figure 2a～2c: A flaky low-density shadow is shown around a high-density hematoma,with a significant demarcation and a difference in CT values greater than 18 HU.

圖3 旋渦征。圖3a：左側基底節區血腫高密度影內包含不規則低密度影。圖3b：右側頂葉血腫高密度影內包含條片狀低密度影。圖3c：左側顳葉高密度出血內見片狀稍低密度影，邊界不清，出血周圍見水腫帶。Figure 3.Swirl sign.Figure 3a: The high-density shadow of the left basal ganglia hematoma with irregular low density shadows.Figure 3b: The high-density shadow of the right parietal lobe hematoma with strips of low-density shadows.Figure 3c: The high-density hemorrhage in the left temporal lobe.There is a patchy,slightly low-density shadow,with an unclear border and an edema zone.

根據多因素Logistic 回歸分析公式推導，得出公式如下：PHE=e（-6.768+1.2×中線移 位-0.255×GSC+0.12×PRE 平均密 度）/（1+e（-6.768+1.2×中線移位-0.255×GSC+0.12×PRE 平均密度））。當P＞0.21 時，判斷調查者為HE。該模型的Deviance χ2=145.726，P=0.784,Pearson χ2=159.051，P=0.506，說明Logistic回歸模型對本研究數據的擬合程度良好。臨床聯合模型ROC 曲線下面積比GSC、中線移位、平均密度值曲線下面積都高，并用留一交叉驗證模型，結果見圖4 和表3，4，表明聯合模型具有一定的預測能力。

圖4 Logistic 回歸模型及其自變量預測患者HE 的ROC 曲線。Figure 4.Logistic regression model and predictive ROC curve.

表3 Logistic 回歸模型及其自變量預測患者HE 的閾值與ROC

表4 交叉驗證Logistic 回歸模型篩選出的模型

3 討論

高血壓性腦出血的致殘率與死亡率均較高，而HE 能夠作為預測自發性腦內出血預后的獨立影響因素，其中15%～30%會出現HE[8-11]。本研究中HE的發生率為16.81%。多數學者認為HE 是多種因素共同作用的結果。

中線移位能夠直觀的反應血腫的占位效應，是判斷腦疝形成的有力證據。本研究發現中線移位是HE 的獨立危險因素，其預測準確率、特異度及陰性預測值均較高。劉子良[12]發現自發性腦內出血患者出現中線結構移位時，發生HE 幾率增大；Yang 等[13]發現中線移位能獨立預測預后不良，＞4 mm 是腦內出血患者預后不良的最佳閾值。早期神經功能惡化與顱腦CT 顯示中線移位＞2 mm 有關[14]。Masotti 等[15]研究發現中線移位患者死亡率明顯升高，且中線＞10 mm 與短期死亡密切相關。

GSC 評分法是一種近期熱門的評價顱腦損傷患者昏迷程度的指標，包括運動、睜眼、語言三個方面，臨床上常被視為評估患者預后和轉歸的重要參考指標。Chan 等[16]在一項研究表明，入院時GCS 評分為腦出血血腫增大的獨立危險因素。國外另外兩項研究表明，早期神經功能惡化與HE 基本同時出現，發病早期意識狀態差的患者更容易發生HE。其原因可能是HE 發生過程中血管的損傷導致炎性反應嚴重，導致顱內壓升高，再者血腫范圍增大，原本血腫周圍正常腦組織更有機會引起重要神經元的損傷，引起患者意識出現問題。本研究證實GSC 評分是預測HE 的獨立危險因素，其臨界值為13 分，在三個獨立影響因素中靈敏度最高。因此，自發性腦內出血患者入院進行GSC 評分是有必要的，而在出血急性期意識狀態進行性惡化時，我們應及時復查CT，密切觀察病情變化，并制定有效的預防或治療措施，防止患者神經功能惡化加重。

平均密度值與HE 的關系尚未確切的結論，存在爭議。國內學者回顧性分析顯示HE 組與非HE組的初始血腫平均密度值差異無統計學意義，但由于血腫密度不均勻引起的混雜征及黑洞征這兩個指標差異有統計學意義[17]。而國外一項研究表明平均密度值為腦HE 的危險因素，OR=1.113，P=0.005，95%CI 1.033 1～198。與本次研究發現結果基本一致，其臨界值為64 HU。平均密度值是定量資料，能夠簡便快捷的測量，數學的量化血腫的異質性，當發現血腫平均密度值超過臨界值時，能夠為臨床提供預測HE 的依據。而國內外有學者認為血腫的平均密度值往往與血腫的均勻度關系密切。Greenberg 等[18]研究證實血腫密度不均可以預測HE的發生，密度不均可能反應了血腫的不同階段。張夢知等[19]研究發現由于血腫密度不均導致的混雜征，對HE 有臨床預測價值。

本研究通過對多指標全面分析，發現中線移位、GSC 評分及平均密度值相關性較大；并分別構建預測模型及聯合模型，且準確找到各種因素的閾值，并驗證各模型的預測能力，最終發現臨床聯合模型預測價值最高。聯合模型預測價值最大，其曲線下面積AUC、預測準確率、靈敏度、特異度均是最高，表明腦出血患者若同時有中線移位、GSC 評分小于13 分及平均密度值大于64 HU，出現HE 的概率更高。王業青等[20]也認為以多因素建立起諾模圖模型的預測效能較好，能較好擬合實際概率。而陳媛媛等[21]則研究認為臨床-影像組學聯合模型能夠有效地預測早期HE 且具有良好校準度，有助于臨床個體化評估自發性腦內出血患者發生早期HE 的風險，故影像組學與臨床因素聯合可能會成為未來研究的熱點。

本研究的局限性：①單中心研究，樣本量相對較小，需要多中心大樣本的研究加以驗證。②是回顧性研究，存在選擇偏倚。③影像特征收集部分存在主觀性。下一步需要設計更大樣本、更科學的前瞻性實驗。

綜上所述，中線移位、GSC 評分及平均密度值是HE 的獨立預測因素，基于中線移位、GSC 評分及平均密度值構建的模型對HE 具有較好的預測能力。