以健康受試者為研究對象的仿制藥生物等效性試驗不良事件分級標準

肖國民，趙丹丹，徐 嫻，余國林，肖 馨，陳 建*

1 杭州康柏醫院臨床研究中心,杭州 310024;2 浙江蕭山醫院臨床研究中心,杭州311202

收集和評估仿制藥生物等效性（bioequivalence，BE）試驗不良事件（adverse events，AE）是仿制藥安全性評價主要內容之一，其中對AE 嚴重程度分級評估更具有重要的價值[1]，對仿制藥一致性評價有著重要的意義。目前，國內外有多種AE 嚴重程度分級評價標準用于藥物臨床試驗,但尚無以健康受試者為研究對象的仿制藥BE 試驗的AE 分級評價標準。因此就這一課題的研究進展進行初步探討。

1 國內外藥物臨床試驗不良事件分級評價標準

目前，常用的AE 分級評價標準有以下6 種：

（1）常見不良事件術語評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）

CTCAE 是美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）于1984 年首次頒布的一種采用監管活動醫學詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）統一定義腫瘤化學藥物治療常見AE 名稱并逐一制定AE 分級的評價標準[2]，起初對18 種急性AE 進行評估，涉及13 個器官系統，有49 項AE 條目。其后NCI 與其他組織，如歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）和美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）等共同對其進行了多次修訂。1988 年修訂了第二版CTCAE（V2.0），此版本在腫瘤化療基礎上增加了放療和外科手術治療方面發生的AE，器官系統增至22種，AE 條目增至300項，并首次頒布AE分級標準。2003 年第三版修訂CTCAE（V3.0），AE條目增至到1059項，對每一個AE 嚴重程度按1～5級進行分級，新增了“死亡”這一級別，并增加了遲發性AE 評級標準。2008 年發布了第四版CTCAE（V4.0），2010 年又補充發布了CTCAE（V4.03）[3]。2017 年頒布了第五版CTCAE（V5.0）。CTCAE 將AE嚴重程度分為1 級至5 級。1 級（輕度）：無癥狀或輕微；僅為臨床或診斷所見；無需治療。2 級（中度）：需要較小、局部或非侵入性治療；與年齡相當的工具性日常生活活動受限。3 級（重度）：嚴重或者具重要醫學意義但不會立即危及生命；導致住院或者延長住院時間；致殘；自理性日常生活活動受限。4 級：危及生命；需要緊急治療。5 級：與AE 相關的死亡。

（2）法國Ⅰ期臨床工作組（French Club PhaseⅠworking group，FCPⅠ）評價標準

FCPⅠ標準是法國業內專家在2010 年總結多年Ⅰ期藥物臨床試驗經驗與教訓，通過數據分析，共同討論發表了健康受試者Ⅰ期藥物臨床試驗AE分級標準，該標準還提出首次人體試驗劑量遞增和停止規則[4，5]。與CTCAE 及其他標準不同，FCPⅠ將AE 嚴重程度分為3 級。1 級：對日常生活無影響；2級：干擾日常生活，除對乙酰氨基酚治療外無需其他治療；3 級：無法完成某些正?；顒踊蛐枰委?。

（3）疫苗臨床試驗健康成年和青少年受試者毒 性分級標準

2007 年FDA 頒布了用于疫苗臨床試驗健康成年和青少年受試者毒性分級標準[6]，具有法規性質，FDA 將AE 分為1～4 級（輕度、中度、重度和危急生命），有兩種表格：分級表A（臨床異常）和分級表B（實驗室檢查異常）。

（4）預防用疫苗臨床試驗不良事件分級標準指導原則

2019 年12 月31 日國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）《關于發布預防用疫苗臨床試驗不良事件分級標準指導原則的通告》（2019 年第102 號）[7]。指導原則頒布了疫苗臨床試驗AE 分級表，參照FDA 疫苗臨床試驗AE 分級標準，按2 大類指標（臨床觀察指標和實驗室檢測指標）將AE 分為1～4級，在正常參考值外設立一定的可接受范圍，對介于參考值范圍上限（upper limit of normal range，ULN）或下限（lower limit of normal range，LLN）與1 級AE 之間的實驗室檢測值不記錄AE。該指導原則建議將未列入分級表的不良事件按照CTCAE 5 級分級標準進行評估。

（5）腫瘤治療毒性反應分級標準

1979 年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）頒布了《腫瘤治療結果評估手冊》，制定了腫瘤治療毒性反應分級標準[8]。將腫瘤治療毒性反應定義為急性和亞急性毒性反應、源于治療的死亡以及慢性和延期毒性反應。不按輕度、中度、重度和危急生命進行分級，建議一般情況使用0～4 級的5 級分級方法，0 級為最輕一級毒性反應。

（6）艾滋病患者臨床試驗不良事件評價標準

2004 年美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）頒布了用于艾滋病成人與兒童患者的臨床試驗AE 評價標準[9]。NIH 分級表分為1～4 級（輕度、中度、重度和危急生命），表中對成人和兒童的某些參數分別予以分級。

2 現有不良事件分級評價標準的特點

以上6 種國內外常用AE 分級評價標準針對不同的藥物臨床試驗，分級方法不近相同，而各有其特點（見表1）。CTCAE 自從發布以來多次更新修訂，國際上具有較強的權威性，得到業內廣泛認可。除了在腫瘤藥物臨床試驗中普遍應用，也在其他各類藥物臨床試驗中廣泛應用，包括Ⅰ期藥物臨床試驗以及仿制藥BE 試驗。CTCAE 統一規范定義了1000 多個AE 名稱，并針對每一個AE 制定了相應的分級評價標準。這是CTCAE 無法替代的最大優勢，其他標準也主要參照CTCAE 的方法來設計制定分級評價標準。

表1 3 種不良事件6 種分級評價標準部分內容比較

CTCAE 評價標準主要有如下特點：①適用于腫瘤患者，如可以通過患者腹部造瘺口排出物來評估腹瀉AE 級別。②其一級標準是按腫瘤病患的特征以及臨床診療常規來設計，如丙氨酸氨基轉移酶一級標準為：大于3.0 倍ULN（基線值正常）或1.5～3.0倍基線值（基線值異常）。對健康受試者而言此標準可能太寬泛，造成漏記AE，部分異常狀態的受試者沒有納入監護，增加了受試者安全風險。其他兩種適用于病人的AE 分級評價標準，如腫瘤治療毒性反應分級評價標準和艾滋病患者臨床試驗AE 評價標準也存在類似情況。③CTCAE 4 級和5 級狀況在腫瘤病人較常出現，已屬于嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）范疇，有必要予以進一步定義：死亡；需要住院治療或者延長住院時間；危及生命；永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失；先天性異?；虺錾毕?。

在適用于健康受試者的3 種AE 分級評價標準中，有兩種適用于疫苗臨床試驗，僅FCPⅠ標準適用于健康受試者參與的Ⅰ期藥物臨床試驗。健康受試者相較于患者而言有其特殊性，尤其在實驗室檢查方面，由于個體差異易導致實驗室檢查出現誤差。通常認為，某些實驗室檢查指標在±10%～20%正常參考值范圍內，可認為異常無臨床意義，受試者可以被接受參加試驗；超出此范圍才會被認為異常有臨床意義，受試者不能參加試驗。若在試驗中出現此種情況需記錄AE，并進行跟蹤復查[10-12]。FCPⅠ標準是按此規則定義一級標準范圍，二級和三級標準再參照一級標準數值分別按臨床醫學常識予以確定。

3 仿制藥生物等效性試驗不良事件分級評價現狀與標準

目前，國內藥物臨床試驗機構和申辦者在仿制藥BE 試驗中采用不同的標準對AE 進行分級評估。許多藥物臨床試驗機構與申辦方在考慮試驗用藥品的藥代動力學參數以及不良反應數據等基礎上，參照CTCAE 標準對AE 進行分級評估。基于CTCAE 標準的上述特點，在仿制藥BE 試驗中完全按照CTCAE 標準常常造成困擾，主要體現在生命體征和實驗室檢查的判定上。2021 年12 月國家藥品監督管理局藥品審評中心在《研究者手冊中安全性參考信息撰寫技術指導原則》也明確指出：在安全性參考信息中不強制使用CTCAE 標準進行AE嚴重程度分級。

仿制藥BE 試驗的試驗用藥物具備了較完整的上市后不良反應數據，相對于創新藥Ⅰ期臨床試驗而言較為安全。德國非營利人類應用藥理學協會認為，仿制藥BE 試驗可以采用比創新藥Ⅰ期臨床試驗略低的AE 分級評價標準，如在首次人體試驗時肝酶指標需符合正常參考值范圍，而在沒有肝損作用的仿制藥BE 試驗中輕微升高是安全、可接受的[13]。目前，國內有些藥物臨床試驗機構在以藥動學參數為終點評價指標的仿制藥BE 試驗中，對健康受試者的入選標準達成共識：某些實驗室檢查指標，如丙氨酸氨基轉移酶≤1.1～1.2 倍LLN 可以接受[14]。張正付等[15]認為，在一般情況下，可將AE 的程度劃分為3級（輕度、中度和重度）。輕度：容易耐受，不需要治療，且不影響受試者日?；顒拥氖录?；中度：導致輕微不便或需要給予治療措施，且影響受試者日?；顒拥氖录?；重度：需要全身藥物治療或其他治療，對受試者日常活動有重大影響，且可能致殘的事件。

綜上所述，考慮到現有各種AE 分級評價標準的優劣，申辦者和研究者可根據試驗評價要求和實際操作選用合適的AE 分級評價標準。仿制藥BE試驗應選用符合健康受試者的特點、符合醫學常識、便于實際操作的AE 分級評價標準。結合仿制藥BE 試驗特點，作者認為，可參考FCPⅠ分級標準和疫苗臨床試驗分級標準，對安全性較高的仿制藥BE 試驗的AE 進行三級分級評估。1 級（輕度）：輕微不適，不需要治療，日常生活無影響；2 級（中度）：不需要或只需要輕微治療，輕度或中度日常生活受限；3 級（重度）：出現難以忍受的不適或疼痛，正常活動明顯受限或需要治療。

4 小 結

如何根據目前針對不同藥物臨床試驗的多種AE 分級評價標準，選擇適用于仿制藥生物等效性試驗的評價標準，是申辦者與研究者面臨的一項重要考量。故建議參考FCPⅠ三級標準對以健康受試者為研究對象的仿制藥BE 試驗AE 進行評估。此分級標準操作性強，可為仿制藥一致性評價提供客觀的安全性評價數據。