茵梔黃口服液聯合布拉氏酵母菌散輔助治療新生兒高膽紅素血癥的療效分析*

張 強，王秋霞，常 明

江蘇大學附屬醫院兒科，江蘇 鎮江 212001

新生兒高膽紅素血癥發生率逐年攀升，超過半數的足月兒在出生后1 周內會出現黃疸癥狀，在早產兒中黃疸發生率更是高達80%［1］。因感染和溶血等原因導致膽紅素生成過多、代謝障礙而在體內積聚，主要表現為皮膚黏膜及鞏膜黃染，當血清膽紅素含量超過一定濃度時可透過血腦屏障，致使腦細胞代謝異常、腦組織損傷，繼發膽紅素腦病，嚴重者遺留永久性神經損傷［2］。藍光照射治療（光療）作為一種無創治療手段，目前推薦首選治療方法，其對新生兒黃疸的治療效果得到國內外認可。既往認為光療近期副作用很少，但近年研究發現隨著光療時間的延長，有誘發新生兒皮疹、水分丟失、體溫失衡、腹瀉、電解質紊亂、生理節律紊亂等并發癥風險，甚至有學者發現在超低出生體重兒群體中，高強度光療與死亡等不良預后存在關聯［3-5］。遠期并發癥有兒童腫瘤、黑色素痣、過敏性疾病及癲癇等［6］。因此如何縮短光療時間、減輕并發癥并提高退黃疸效果逐漸成為研究熱點。中藥制劑和腸道微生態制劑已被證實具有退黃效果，茵梔黃口服液和布拉氏酵母菌散是其中的代表性藥物［7-8］，但目前關于兩種藥物聯合光療治療新生兒高膽紅素血癥的效果鮮有報道。本研究創新性探討茵梔黃口服液聯合布拉氏酵母菌散輔助治療新生兒高膽紅素血癥的療效，以患兒血清總膽紅素（TSB）水平、臨床癥狀持續時間及總光療時間、不良反應發生情況和出院后再次光療數等作為觀察指標，并與單純藍光治療組對比，為提高臨床療效、減少并發癥及降低再次入院率提供新的治療思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年6 月—2020 年6 月在江蘇大學附屬醫院接受治療的高膽紅素血癥新生兒為研究對象，患兒家屬對于本次研究方案知情同意，并簽署相關同意書，醫院醫學倫理委員會已對本次研究完成審批（審查號：SWYXLL20191119-14）。

納入標準：以《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》［3］作為光療指征確定納入標準：（1）胎齡37～42周，出生體重2 500～4 000g。（2）出生后1 周內出現皮膚顯著黃染，以Bhutani 曲線為標準，血清總膽紅素超過95 百分位數，其中非結合膽紅素占80% 以上。（3）Apgar 評分大于8 分。（4）其他符合光療指征且患兒家屬配合治療。排除標準：（1）出生時或出生后伴有顱內出血、呼吸窘迫、頭顱血腫、咽下綜合征、感染性疾病等。（2）患兒出現嚴重溶血需換血治療。（3）患兒家屬不能配合治療。最終150例患兒納入研究，采用隨機數表法分為A、B兩組，每組各75例。

1.2 研究方法

A 組患兒給予基礎藍光照射治療：用黑布將患兒眼睛、肛門、會陰等部位遮擋，暴露身體其余部位，放入藍光治療箱內。以TSB 是否高于222～239 μmol/L（13～14 mg/dL）作為是否開始光療標準［3］。B組在A組光療基礎上給予茵梔黃口服液聯合布拉氏酵母菌散治療，茵梔黃口服液（批準文號：國藥準字Z11020607，生成廠家：北京華潤高科天然藥物有限責任公司，10 mL*6支/盒）每天3次，每次1/3支。布拉氏酵母菌散［批準文號：S20150051，生成廠家： BIOCODEX（法國），0.25 g*6袋/盒］每天1次，每次1袋。兩組患兒均連續治療5 d。

1.3 觀察指標

（1）兩組患兒治療效果比較［9］。顯效：黃疸消失或基本消失，TSB 正常或接近正常值。有效：患兒黃疸較治療前改善，TSB 降低。無效：患兒黃疸癥狀未見明顯消退，精神差，TSB 未降低或者有所升高。總有效率=（有效數+顯效數）/總治療例數×100%。（2）兩組患兒血清TSB 水平比較：在治療前后采集患兒血液，收集血清全自動生化分析儀檢測膽紅素水平。（3）兩組患兒臨床癥狀持續時間及總光療時間比較：記錄兩組患兒皮膚或鞏膜黃染等臨床癥狀持續時間及總光療時間。（4）兩組患兒不良反應發生情況比較：記錄治療期間患兒腹瀉、發熱、皮疹等不良反應發生情況。（5）兩組患兒出院后再次光療發生情況比較：對所有患兒進行隨訪，記錄兩組患兒出院后再次光療發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般臨床資料情況

兩組患兒性別、出生體重、胎齡等基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般臨床資料情況

2.2 兩組患兒臨床療效情況

兩組患兒臨床療效比較，B 組臨床療效總有效率為96.00%，明顯高于A 組的86.67%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒臨床療效情況 例（%）

2.3 兩組患兒治療前后TSB水平情況

治療前，兩組患兒TSB 水平組間相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒TSB 較治療前顯著改善，差異有統計學意義（P＜0.05），且B 組各指標改善程度要顯著優于A組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療前后TSB水平情況（±s） μmol/L

表3 兩組患兒治療前后TSB水平情況（±s） μmol/L

a表示與治療前相比，P＜0.05。

組別A組（n=75）B組（n=75）t值P值治療前293.5±52.70 309.2±52.07 6.080 0.082治療后189.5±33.5a 168.3±34.5a 3.870 0

2.4 兩組患兒臨床癥狀持續時間及總光療時間情況

B 組各臨床癥狀持續時間及總光療時間均較A 組短，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒臨床癥狀持續時間及總光療時間情況（±s）

表4 兩組患兒臨床癥狀持續時間及總光療時間情況（±s）

組別總光療時間（h）A組（n=75）B組（n=75）t值P值臨床癥狀持續時間（d）皮膚或鞏膜黃染7.05±1.85 6.39±1.49 2.430 0.016哭鬧不安3.65±0.90 2.35±0.38 11.524 0 33.79±6.13 30.19±5.46 3.790 0

2.5 兩組患兒不良反應發生情況及出院后再次光療發生情況

治療期間，B 組不良反應總發生數及出院后再次光療發生數顯著低于A 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患兒不良反應發生情況及出院后再次光療發生情況 例（%）

3 討論

近來一項多中心研究顯示，嚴重高膽紅素血癥占新生兒收治總數的2.7%［10］。當血清膽紅素水平過高時，易并發膽紅素腦病，致死、致殘率高。在臨床工作中，針對新生兒高膽紅素血癥有光療、藥物治療、換血治療等多種治療措施，其中光療是首選治療措施［11-13］。但結合文獻報道及臨床經驗發現，長時間采用光療，易誘發新生兒生理節律紊亂、皮疹、電解質失衡、脫水、發熱等不良反應。如何縮短光療時間及減輕不良反應是目前的研究熱點。

本研究結果顯示，當連續治療5 d 后，B 組總有效率顯著高于A 組；B 組TSB 水平改善程度要顯著優于A 組。這提示，在藍光治療基礎上，加用茵梔黃口服液及布拉氏酵母菌散可作為輔助治療措施進一步降低患兒TSB 水平、提高療效。Armanian 等［14］對足月黃疸新生兒研究發現，在光療的基礎上給予患兒益生菌口服治療，TSB 降低程度顯著大于單純接受光療治療患兒，與Liu等［15］研究結果一致。王乾等［16］在茵梔黃口服液治療新生兒高膽紅素血癥的基礎上聯合應用布拉氏酵母菌，結果提示可以顯著降低黃疸的程度，且可使轉鐵蛋白，心肌酶譜和血清膽紅素明顯改善，并提升治療有效率。在中醫學中，新生兒高膽紅素血癥也被稱為“胎黃”，主要由孕母內蘊濕熱傳給胎兒［17］。而茵梔黃是傳統醫學中治療新生兒高膽紅素血癥的有效方劑［18-19］，方劑組方主要有茵陳篙、梔子、黃芩、金銀花等。梔子性味苦寒，以涼血除煩、瀉火清熱見長，主治黃疸、熱病等，現代醫學研究發現梔子有抗炎、利膽、保肝功效，可抑制自由基生成，還可使酶的活性增強，促進膽紅素代謝，降低血清內總膽紅素水平，減輕肝損［20］。茵陳蒿性味苦、辛，微寒，有褪黃利濕、清熱解毒療效，其主要化學成分有黃酮類、香豆素類等，具有較強的抗氧化能力，能夠抑制黃疸患兒體內的氧化反應，抑制轉氨酶活性，緩解病情。金銀花可補虛療風、清熱解毒，黃岑可瀉火解毒、清熱燥濕，諸藥合效，有褪黃保肝、清熱解毒效果。有研究提示，腸道內β-葡萄糖醛酸苷酶（β-GD）數量和活性對膽紅素代謝具有重要影響，布拉氏酵母菌散可調節腸道菌群、改善腸道微生態，降低腸道內β-GD 活性，對于腸道結合膽紅素的分解發揮抑制效應，此外，布拉氏酵母菌散還可通過增強腸道蠕動促進排便，從而促進膽紅素的排出［21］。結合本研究結果，分析茵梔黃口服液及布拉氏酵母菌散能提高臨床療效及改善TSB水平，可能與以上機制有關。

本研究中B 組各臨床癥狀持續時間及總光療時間均較A 組時間短。田彩蝶等［22］對茵梔黃口服液治療新生兒高膽紅素血癥的有效性和安全性進行系統評價和Meta 分析后指出，茵梔黃口服液聯合常規療法治療新生兒高膽紅素血癥具有協同作用，黃疸消退快、臨床癥狀改善顯著、治療有效率高，且不良反應輕微，明顯優于單純常規治療。作為腸道微生態制劑，布拉氏酵母菌散能夠改善腸道微生態［23］，預防腹瀉等不良反應發生，可作為茵梔黃輔助用藥。布拉氏酵母菌能夠耐受胃酸，顯著抑制腸道內腸球菌、大腸桿菌增殖，提高雙歧桿菌、鏈球菌菌落水平［24］。而雙歧桿菌作為益生菌不僅有助于維持腸道微生態，還可促進結合膽紅素的還原及排出［25］。唐煒等［26］研究發現，在光療基礎上輔以布拉氏酵母菌治療，不僅能夠促進黃疸消退，并對黃疸復發具有較好預防效果，通過糞便菌群分析推測可能與布拉氏酵母菌改善患兒腸道菌群分布相關。

本次研究中B 組腹瀉等總不良反應發生數亦顯著低于A 組。腹瀉、發熱、皮疹是光療較為常見不良反應，并且既往研究［27］指出，單獨采用茵梔黃口服液后患兒腹瀉等不良反應發生率增加，因此本研究同時給予B 組茵梔黃口服液聯合腸道微生態制劑—布拉氏酵母菌散治療。結果顯示，B 組腹瀉等并發癥發生數明顯低于A 組，縮短了總光療時間，且再次入院光療數也明顯減少。推測由于聯合用藥，茵梔黃口服液和布拉氏酵母菌散均可以降低血清膽紅素水平及減輕臨床癥狀，且布拉氏酵母菌散可以減輕腹瀉等臨床不良反應。

綜上所述，茵梔黃口服液聯合布拉氏酵母菌散輔助治療新生兒高膽紅素血癥效果滿意，可顯著改善患兒病情，縮短光療時間，不良反應發生率及復發率低。