瑞巴派特聯合艾司奧美拉唑鎂、伊托必利治療膽汁反流性胃炎的療效及對炎癥因子的影響

洪麗莉，楊紅旗，彭 輝，施俊超，周婷婷，曹濟凡

中國人民武裝警察部隊安徽省總隊醫院消化內科，安徽 合肥 230041

膽汁反流性胃炎（BRG）是一種常見的消化系統疾病，大約占胃炎總數的12%～13%［1］。本病發病機制比較復雜，病因迄今尚未完全闡明，已知的發病機制包括多種因素參與，其中主要的病因是：胰液、膽酸、溶血磷脂酰膽堿等十二指腸侵襲性內容物反流入胃內后，影響胃黏膜屏障的完整性，進而損傷、形成潰瘍及慢性炎癥等［2-3］。臨床癥狀以胃脹，上腹痛，惡心嘔吐、口苦等多見［4］。BRG 至今尚無特效療法，主要藥物治療包括質子泵抑制劑、胃腸動力藥、絡合膽汁藥物、利膽類藥物等［5］。中國人民武裝警察部隊安徽省總隊醫院2017年1月—2019年12月以瑞巴派特聯合艾司奧美拉唑、伊托必利治療BRG，取得了顯著的療效，本研究同時探究了上述藥物聯合治療對炎癥因子的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

試驗前已經通過樣本醫院倫理委員會審核，選取2017年1月—2019年12月中國人民武裝警察部隊安徽省總隊醫院消化科診斷為BRG 的118 例患者作為研究對象，采用隨機數表法分為試驗組與對照組，每組各59例。試驗組男性32 例，女性27 例；年齡24～77 歲，平均年齡（48.90±5.75）歲；病程6個月～12年，平均病程（14.81±2.58）個月；膽汁反流程度：21 例輕度，28 例中度，10 例重度。對照組男性34 例，女性25 例；年齡25～78 歲，平均年齡（47.92±5.87）歲；病程5 個月～11 年，平均病程（15.49±1.98）個月；膽汁反流程度：19例輕度，29例中度，11例重度。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入標準

（1）臨床癥狀、胃鏡、病理等檢查符合BRG的診斷標準［6］。（2）近四周未服用抑酸藥、保護胃黏膜藥物和胃腸動力藥。（3）受試者臨床試驗前簽署知情同意書。

1.3 排除標準

（1）合并有嚴重的心血管、肝、腎、肺、胃腸等臟器器質性疾病。（2）年齡小于18 歲，或年齡大于80 歲。（3）對本研究所用藥物成分過敏或禁忌或慎用。（4）妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法

對照組口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片（商品名：耐信，阿斯利康制藥有限公司生產，規格：20 mg/片），每次1片，2 次/d，和鹽酸伊托必利片（商品名：瑞復啉，麗珠集團麗珠制藥廠生產，規格：50 mg/片）每次1片，3次/ d。試驗組在對照組用藥的基礎上，同時口服瑞巴派特（商品名：膜固思達，浙江大冢制藥有限公司，規格：100 mg/片）1 片，3 次/d；兩組患者療程均為4周。

1.5 觀察指標及療效評定標準

1.5.1 癥狀積分評分 于治療前后對試驗組和對照組的相關臨床癥狀的指標（腹脹、腹痛、口苦、惡心嘔吐）進行評分。根據癥狀的發作頻率和嚴重程度的差別分別評為重度（3分），中度（2分），輕度（1分）及無（0分），上述兩種積分相加作為患者的癥狀積分。

1.5.2 胃鏡檢查結果評分 對兩組患者分別于治療前、治療4 周后通過胃鏡檢查結果，給予評分。以Kellosalo 內鏡標準為參考依據，將BRG 分為正常、輕度、中度、重度［7］四種等級。根據分級進行評分：胃黏膜炎癥重度為3 分，中度為2分，輕度為1分，正常為0分。

1.5.3 炎癥指標比較 兩組患者分別于治療前、治療前后采集空腹外周靜脈血，測定白介素-6（interleukin-6，IL-6），白介素-8（interleukin-8，IL-8）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），采用酶聯免疫吸附法進行檢測，逐一按照試劑盒說明操作，試劑盒由武漢漢博生物公司生產。

1.5.4 不良反應 觀察和記錄兩組BRG患者在治療過程中出現的不良反應。

1.6 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分情況

治療前試驗組與對照組各癥狀積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者腹痛、腹脹、惡心嘔吐、口苦等臨床癥狀積分均較治療前顯著降低，試驗組的以上4 種臨床癥狀均改善得更加顯著，差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分情況（±s） 分

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分情況（±s） 分

a表示與治療前比較，P＜0.01。

組別對照組（n=59）試驗組（n=59）t值P值腹痛治療前3.67±0.38 3.59±0.41 1.099 0.274治療后1.76±0.24a 0.95±0.11a 23.566＜0.001腹脹治療前3.76±0.43 3.62±0.37 1.896 0.060治療后1.25±0.14a 0.77±0.08a 22.865＜0.001惡心嘔吐治療前3.01±0.33 3.08±0.32-1.170 0.245治療后1.03±0.10a 0.62±0.05a 28.168＜0.001口苦治療前4.26±0.50 4.46±0.52-1.810 0.073治療后1.32±.0.14a 0.62±0.07a 34.351＜0.001

2.2 兩組患者治療前后內鏡評分情況

治療前兩組患者內鏡評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組的內鏡評分與對照組比較，評分數值明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者治療前后內鏡評分情況（±s） 分

表2 兩組患者治療前后內鏡評分情況（±s） 分

a表示與治療前比較，P＜0.01。

組別對照組（n=59）試驗組（n=59）t值P值治療后1.17±0.18a 0.62±0.07a 21.874 0.000治療前2.43±0.31 2.37±0.39 0.925 0.357

2.3 兩組患者治療前后IL-6、IL-8和TNF-α情況

治療前兩組患者的IL-6、IL-8 和TNF-α 比較，差異無統計學意義（P＞0. 05）；治療后兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α 水平均比較治療前下調，差異有統計學意義（P＜0.01），且試驗組的上述三項指標的水平下降更加顯著，與對照組的相比差異有統計學意義（P＜0.01），見表3。

表3 兩組患者治療前后IL-6、IL-8和TNF-α情況（±s） pg/mL

表3 兩組患者治療前后IL-6、IL-8和TNF-α情況（±s） pg/mL

a表示與治療前比較，P＜0.01。

組別對照組（n=59）試驗組（n=59）t值P值IL-6 IL-8治療前17.13±1.85 16.98±1.80 0.446 0.656治療后11.65±1.42a 9.58±1.17a 8.642＜0.001治療前26.84±2.94 27.92±3.18-1.915 0.058治療后22.08±2.49a 17.52±2.20a 10.542＜0.001 TNF-α治療前136.80±15.78 137.06±16.29-0.088 0.930治療后109.26±12.44a 87.05±9.41a 10.937＜0.001

2.4 安全性評價情況

兩組患者治療期間均發生2 例不良反應（3.39%），試驗組為腹瀉1 例、便秘1 例，對照組為腹瀉1 例，頭痛1例，癥狀均較輕微，未影響繼續治療。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P=1.00）。

3 討論

BRG 的發生源于十二指腸中的侵襲性內容物反流至胃部，其中的胰液、膽汁和溶血磷脂酰膽堿可以破壞胃部黏膜屏障的完整性，導致氫離子反滲侵入胃上皮細胞，進而胃部黏膜受到非特異性損傷，引起胃黏膜糜爛、充血水腫等炎癥損傷［8-9］。其中，炎癥因子在誘發胃黏膜炎癥反應，破壞胃黏膜屏障中發揮著重要作用，TNF-α、IL-6、IL-8是炎癥反應中的促炎因子，可導致胃部的炎癥損傷，與胃黏膜損傷的嚴重程度密切相關，其水平隨著炎癥反應地加重而升高［10］。臨床上BRG 的治療原則是吸附、中和膽汁，抑制膽汁反流，減輕胃黏膜炎癥反應，保護胃黏膜屏障，消除臨床癥狀。埃索奧美拉唑鎂為質子泵抑制劑，對胃酸有強大的抑制作用，因此可減少胃酸對胃黏膜屏障的侵襲，發揮其保護胃黏膜、促進胃黏膜的再生修復的功效，同時可抑制胰液和膽汁的分泌，減少兩者對胃黏膜的損傷［11］。伊托必利屬外周D2 多巴胺能受體拮抗劑，通過促進內源性和胃內乙酰膽堿釋放，協調十二指腸與胃部運動，有效增強胃及十二指腸動力，改善膽汁反流的癥狀［12］。本研究顯示，埃索奧美拉唑鎂和伊托必利液治療BRG 不僅可緩解臨床癥狀，而且可降低炎癥因子在IL-6、IL-8、TNF-α 水平，通過內鏡觀察可改善胃黏膜的炎癥狀態，對BRG起到一定的治療作用。

BRG 是炎癥浸潤性疾病，多因素誘導下，導致多種炎性因子增加［13］。其中的IL-6、IL-8、TNF-α 為促炎因子，IL-6 通過破壞胃腸黏膜屏障功能參與胃炎的形成過程［14］，IL-8、TNF-α 則通過增強內皮細胞黏附性、損傷胃黏膜等途徑，誘導胃黏膜附炎性病變，其中IL-8被證實具有激活和趨化炎癥細胞作用；降低IL-6、IL-8、TNF-α 的表達可減輕胃黏膜炎癥反應［15-16］。

瑞巴派特為多靶點胃黏膜保護劑，通過作用于表皮生長因子及其受體，促進表皮生長因子及其受體表達［17-18］，并激活絲裂原活化蛋白、環氧合酶-2等信號通路，在降低血清炎癥因子水平、促進上皮細胞合成內源性前列腺素、抑制細胞凋亡以及消除氧自由基等方面發揮重要作用，進而促進損傷胃黏膜的愈合［19-20］。研究表明，瑞巴派特可抑制IL-1，IL-6，TNF-α 的表達，從而降低局部的炎性反應［21-23］。本研究證實了瑞巴派特聯合埃索奧美拉唑鎂和伊托必利在改善BRG 患者臨床癥狀腹痛、腹脹、惡心嘔吐、口苦方面有明顯效果，且明顯優于單純使用埃索奧美拉唑鎂、鋁鎂加混懸液。通過胃鏡下觀察發現，瑞巴派特聯合治療BRG對胃黏膜的炎癥的修復有明顯的改善作用，相比單純使用埃索奧美拉唑鎂、鋁鎂加混懸液效果更加明顯。同時，瑞巴派聯合治療能夠更加有效降低BRG患者炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α 水平?？梢酝茰y瑞巴派特是通過下調促炎因子的水平，從而減弱胃部的炎癥損傷，有效抑制BRG 患者炎癥進程，進一步促進胃黏膜的修復。兩組患者不良反應發生率未見明顯異常，表明增加瑞巴派特的聯合使用并未增加不良反應的發生，因此聯合用藥是安全的。

綜上所述，瑞巴派特聯合埃索奧美拉唑鎂和伊托必利的應用能夠明顯降低BRG 患者的炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α 水平，明顯改善胃黏膜的炎癥損傷，最終有效改善BRG的癥狀，不良反應少。