早期應(yīng)用谷氨酰胺治療對老年結(jié)直腸癌病人術(shù)后胰島素抵抗和炎性因子的影響

陳偉，梁永強，湯獻忠，李興謙，謝就坤

結(jié)直腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率，以排便習(xí)慣改變、血便、腹痛、腹部腫塊為臨床表現(xiàn)[1]。手術(shù)是該疾病的主要治療手段，能夠改善臨床癥狀和延長生存期[2]。目前，結(jié)直腸癌手術(shù)日益成熟，但如何改善病人術(shù)后病情轉(zhuǎn)歸仍然是值得探討的問題。

研究顯示，良好的營養(yǎng)狀況對改善結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后具有積極作用[3]。另外，在術(shù)中禁食、麻醉誘導(dǎo)、手術(shù)刺激、免疫低下、腸黏膜通透性等因素作用下，結(jié)直腸癌手術(shù)病人會出現(xiàn)暫時性的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和大量炎性因子釋放，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，不利于疾病的良好轉(zhuǎn)歸[4-5]。這些研究均表明了改善結(jié)直腸癌手術(shù)病人營養(yǎng)狀況，減輕術(shù)后IR和炎性反應(yīng)的重要性。谷氨酰胺是人體免疫細胞、腸黏膜細胞的重要營養(yǎng)底物，能夠改善術(shù)后病人營養(yǎng)狀況[6]。而且，早期谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)具有提高腸道分泌型免疫球蛋白水平、防止腸黏膜萎縮的作用[7]，可能會在一定程度上減輕術(shù)后IR和炎性反應(yīng)。基于此理論基礎(chǔ)，本研究探討了早期應(yīng)用谷氨酰胺對老年結(jié)直腸癌病人術(shù)后IR和炎性因子的影響，以期為促進結(jié)直腸癌術(shù)后病情轉(zhuǎn)歸提供有效性和可行性策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018年1月至2019年12月東莞市人民醫(yī)院肛腸科接受治療的90例結(jié)直腸癌病人作為觀察對象。納入標準：（1）經(jīng)病理學(xué)確診為結(jié)腸癌或直腸癌；（2）年齡≥60歲；（3）存在手術(shù)適應(yīng)證，接受手術(shù)治療；（4）既往未接受化療、免疫抑制劑治療；無重要臟器功能不全等；（5）病人或近親屬知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

90例病人按照隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組與對照組，每組45例。對照組男25例，女20例，年齡（67.9±7.2）歲，范圍為60～78歲；TNM分期：Ⅰ期12例、Ⅱ期26例、Ⅲ期7例；病理類型：黏液腺癌20例，乳頭狀癌11例，管狀癌14例；手術(shù)方式：腹腔鏡手術(shù)37例，開腹手術(shù)8例。觀察組男27例，女18例，年齡（68.5±7.8）歲，范圍為60～79歲；TNM分期：Ⅰ期15例、Ⅱ期24例、Ⅲ期6例；病理類型：黏液腺癌21例，乳頭狀癌9例，管狀癌15例；手術(shù)方式：腹腔鏡手術(shù)39例，開腹手術(shù)6例。兩組基線資料比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方案所有病人均接受手術(shù)治療。對照組給予常規(guī)早期腸內(nèi)營養(yǎng)，于術(shù)后12～24 h經(jīng)鼻胃管輸入營養(yǎng)。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予早期谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)，即給予谷氨酰胺顆粒（重慶藥友制藥有限公司，批號H20020054）30 g/d營養(yǎng)支持，具體配置比例為1 g谷氨酰胺：10 mL溫開水，連續(xù)應(yīng)用1周。1周后，比較組間相關(guān)指標。

1.3 觀察指標分別于術(shù)前和術(shù)后1周，抽取病人靜脈血，分離血清，檢測比較總蛋白、前白蛋白、白蛋白等營養(yǎng)指標水平。分別于術(shù)前和術(shù)后3 d，抽取病人靜脈血，分離血清，檢測比較空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）等IR指標和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎性因子水平。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（μU/mL）/22.5，計算比較組間HOMA-IR。并比較兩組病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行分析，計量資料用±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗。當P<0.05時認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組營養(yǎng)指標比較觀察組術(shù)后1周總蛋白、前蛋白、白蛋白水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 結(jié)直腸癌90例手術(shù)前后總蛋白、前蛋白、白蛋白水平比較/±s

表1 結(jié)直腸癌90例手術(shù)前后總蛋白、前蛋白、白蛋白水平比較/±s

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)45 45總蛋白/（g/L）術(shù)前61.46±7.12 62.05±7.41 0.38 0.70術(shù)后1周68.29±8.24 72.70±8.53 2.49 0.01前白蛋白/（mg/L）術(shù)前182.51±29.58 183.42±19.70 0.17 0.86術(shù)后1周196.37±21.62 214.79±23.06 3.91 0.00白蛋白/（g/L）術(shù)前30.83±5.07 31.25±5.43 0.38 0.70術(shù)后1周34.65±6.20 38.19±6.72 2.60 0.01

2.2 兩組IR指標比較觀察組術(shù)后3 d時FBG、FINS、HOMA-IR水平均低于對照組，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 結(jié)直腸癌90例手術(shù)前后空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）等胰島素抵抗（IR）指標比較/±s

表2 結(jié)直腸癌90例手術(shù)前后空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）等胰島素抵抗（IR）指標比較/±s

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)45 45 FBG/（mmol/L）術(shù)前4.91±0.35 5.03±0.39 1.54 0.13術(shù)后3 d 7.01±1.22 6.47±1.02 2.28 0.02 FINS/（μU/mL）術(shù)前7.14±0.56 7.09±0.51 0.44 0.66術(shù)后3 d 14.23±2.46 10.71±2.04 7.39<0.01 HOMA-IR術(shù)前1.52±0.23 1.60±0.34 1.31 0.19術(shù)后3 d 4.32±0.81 3.26±0.75 6.44<0.01

2.3 兩組炎性因子水平比較觀察組術(shù)后3 d TNF-α、IL-6、CRP水平均低于對照組，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 術(shù)后并發(fā)癥比較術(shù)后，對照組出現(xiàn)出血2例，感染4例，切口并發(fā)癥2例，應(yīng)激性潰瘍2例，并發(fā)癥發(fā)生率為22.2%（10/45）。觀察組出現(xiàn)出血1例，感染2例，并發(fā)癥發(fā)生率為6.7%（3/45）。觀察組病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.41，P=0.04）。

表3 結(jié)直腸癌90例手術(shù)前后腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平比較/±s

表3 結(jié)直腸癌90例手術(shù)前后腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平比較/±s

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)45 45 TNF-α/（ng/L）術(shù)前15.45±3.61 16.14±3.87 0.87 0.38術(shù)后3 d 71.49±5.20 51.08±4.36 20.18<0.01 IL-6/（ng/L）術(shù)前8.94±2.05 9.16±2.13 0.50 0.62術(shù)后3 d 20.27±4.51 17.42±3.95 3.19<0.01 CRP/（mg/L）術(shù)前4.36±0.94 4.56±0.98 0.99 0.32術(shù)后3 d 13.53±3.02 9.81±2.20 6.68<0.01

3 討論

近年來，結(jié)直腸癌的發(fā)生率隨著生活方式的改變、環(huán)境因素變化等原因呈現(xiàn)出上升趨勢，給病人健康及生活質(zhì)量帶來不利影響。罹患結(jié)直腸癌后，手術(shù)是其重要治療方法，多數(shù)病人能夠獲益[8]。而對于接受手術(shù)治療的結(jié)直腸癌病人，如何改善術(shù)后病情轉(zhuǎn)歸一直是臨床上值得關(guān)注和探討的問題。

研究表明，良好的營養(yǎng)狀況能夠改善結(jié)直腸癌手術(shù)病人的預(yù)后[9]。但是，結(jié)直腸癌是一種消耗性疾病，病人可能會隨著疾病進展而出現(xiàn)營養(yǎng)不良，加上術(shù)前禁食、手術(shù)刺激導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)的影響，病人的營養(yǎng)狀況可能會進一步惡化，不利于疾病預(yù)后[10]。術(shù)后常規(guī)早期腸內(nèi)營養(yǎng)雖然能夠為病人提供足夠的營養(yǎng)支持，但不能滿足機體在高代謝狀態(tài)下對谷氨酰胺—人體免疫細胞、腸黏膜細胞的一種重要營養(yǎng)底物—的需求[11]，因此結(jié)直腸癌術(shù)后給予早期谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)有益于改善營養(yǎng)狀況。本文結(jié)果顯示，與常規(guī)早期腸內(nèi)營養(yǎng)相比，應(yīng)用早期谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)組病人術(shù)后1周時總蛋白、前蛋白、白蛋白水平增加，進一步證實了早期谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)改善結(jié)直腸癌術(shù)后營養(yǎng)狀況的作用。

除營養(yǎng)狀況外，術(shù)后IR和炎性因子釋放均與結(jié)直腸癌的預(yù)后有關(guān)[12-13]。IR是指組織細胞對胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低的一種狀態(tài)，生化指標表現(xiàn)為血糖和胰島素水平升高，幾乎存在于所有的手術(shù)中，其嚴重程度與創(chuàng)傷大小、麻醉、藥物等因素有關(guān)[14-15]。在手術(shù)應(yīng)激原的刺激下，機體會釋放大量炎性因子，包括TNF-α、IL-6和CRP在內(nèi)的多種促炎因子水平升高，造成組織器官損傷，不利于術(shù)后恢復(fù)[16-17]。因此，減輕術(shù)后IR和炎性反應(yīng)對結(jié)直腸癌術(shù)后恢復(fù)具有積極意義。

本研究結(jié)果顯示，兩組病人術(shù)后3 d時FBG、FINS、HOMA-IR等IR指標及TNF-α、IL-6、CRP等炎性因子水平較術(shù)前均升高，而應(yīng)用早期谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)組病人上述指標水平均低于常規(guī)早期腸內(nèi)營養(yǎng)組，表明對于老年結(jié)直腸癌病人，早期谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)在減輕術(shù)后IR和炎性反應(yīng)方面具有更明顯優(yōu)勢。我們分析，谷氨酰胺可能通過以下幾方面發(fā)揮作用：（1）促進腸道黏膜免疫球蛋白的合成，有效改善腸黏膜通透性，防止腸黏膜萎縮[18]；（2）減輕氧化應(yīng)激，抑制促炎因子釋放，減輕機體炎性反應(yīng)[19]。

本研究結(jié)果還顯示，與常規(guī)早期腸內(nèi)營養(yǎng)組相比，應(yīng)用早期谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)組病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率降低。分析原因，營養(yǎng)狀況、IR、腸黏膜通透性、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激均是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的重要病理因素[20]。而早期谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)能夠改善病人的營養(yǎng)狀況、減輕術(shù)后IR和炎性反應(yīng)，由此可在一定程度上減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上，早期應(yīng)用谷氨酰胺治療能夠在改善老年結(jié)直腸癌病人術(shù)后營養(yǎng)狀況的同時，有效減輕術(shù)后IR和炎性反應(yīng)，并減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。