肺表面活性物質聯合雙水平氣道正壓通氣對早產兒呼吸窘迫綜合征肺功能及安全性影響

盧玉朱，陳求凝，張雪梅

早產兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）為臨床多見疾病，一般是由于肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）缺少而造成的，表征為出生后呼吸困難進行性加重，對病兒生命安全產生了嚴重影響[1]。當前對DRS早產兒治療關鍵是改善呼吸困難、提高血氧飽和度、降低后遺癥等[2]。PS可使病人癥狀有效緩解，預后得以改善[3]。PS為脂溶性藥物，經氣管導管滴入給藥，但有報道稱，氣管內滴入PS盡管可使病兒支氣管肺發育不良及病死率降低，但會增大其顱內出血率，這可能和病兒的通氣方式有聯系[4]。當前多數國家對RDS治療一線療法為PS聯合持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）。雙水平氣道正壓通氣（bilevel positive airway pressure，BiPAP）為新型無創通氣類型，在CPAP基礎上BiPAP增加了高壓水平[5]，但關于BiPAP應用的有效性與安全性當前仍存在一定爭議，因此，本研究分析PS聯合BiPAP對RDS早產兒肺功能、氧合功能、血清指標及安全性影響，為臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2019年1月三亞中心醫院治療的RDS早產兒120例，納入標準：①胎齡≥28～37例，年齡<12 h，出生體質量≥1 000 g；②符合《實用新生兒學》[6]RDS診斷標準，需>21%氧濃度呼吸支持，臨床表征鼻翼翕動、三凹征、呼吸急促等；③胸片檢測為Ⅰ～Ⅱ級RDS；④病兒家屬知情并簽署同意書。排除標準：①未評估肺功能、入院24 h內死亡、療程未滿而出院及中途放棄治療者；②出生體質量<1 000 g，孕周<28周者；③早發型敗血癥；④胸片顯示為Ⅲ～Ⅳ級RDS者；⑤圍生期窒息者（第1小時內BE≤-12，出生后5 min Apgar評分<4分）；⑥合并先天性疾病或嚴重并發癥，如神經肌肉疾病、紫紺型心臟病、先天性呼吸系統畸形、膈疝及胎糞吸入綜合征等；⑦無創通氣前已行有創通氣者；⑧住院期間出現其他病情需治療者。隨機數字表法分為對照組、觀察組，各60例，兩組臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性，見表1。

表1 呼吸窘迫綜合征（RDS）早產兒120例臨床資料比較

1.2 研究方法對照組行常規治療，包含維持內環境穩定、吸氧、開放氣道，使用CPAP（德國史蒂芬）呼吸機，連接裝置取雙鼻導管，初始參數吸入氧濃度（FiO2）為40%～60%，氧流量為4～8 L/min，呼吸末正壓（PEEP）為5～6 cmH2O。依據病兒血氧飽和度（TcSO2）及血氣分析對參數調節，若病兒呼吸困難改善，FiO2<30%且PEEP<4 cmH2O可考慮撤機。觀察組采用BiPAP（瑞士菲萍）呼吸機，連接裝置為雙鼻導管，初始參數FiO2為40%～60%，吸氣峰壓（PIP）為8～10 cmH2O，PEEP為4～6 cmH2O，壓力轉換率為30～40次/分鐘，PIP維持時間0.5 s。病兒參數調整依據TcSO2和血氣分析，若病兒pH>7.25且動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）<65 mmHg，則 PIP降低至 6 cmH2O，壓力交換速率降低至15次/分鐘，維持TcSO2在90%～95%，病兒無RDS癥狀，FiO2<30%且PEEP=4 cmH2O、PIP=6 cmH2O可考慮撤機。兩組病兒同時行肺表面活性物質（北京雙鶴藥業有限公司，批號H20052128）氣管內給藥，劑量為40～100 mg/kg。病兒給藥前將氣管中分泌物吸凈，PS藥液復溫，用水稀釋后輕輕震蕩，5 mL注射器抽入藥液，接一次性5號半頭皮針，氣管導管外壁消毒后頭皮針刺入氣管導管內，滴入藥液，給藥后6 h禁止吸痰，病兒給藥首劑量是100 mg/kg，而后給藥劑量是50 mg/kg，依據病兒病情可給藥1～2次，間隔6～12 h。

機械通氣應用指征：FiO2>0.5時，PaCO2>65 mmHg，動脈血氧分壓（PaO2）<50 mmHg，pH<7.2；病兒出生后1 h發生呼吸暫停4次以上，需氣囊加壓給氧或刺激才可恢復；撤機指征：FiO2<0.40，PaCO2<65 mmHg，PaO2>50 mmHg，平 均 氣 道 壓（MAP）<6 cmH2O，機械通氣可停止，病兒達拔管標準的2 h內必須拔管。

1.3 觀察指標（1）肺功能檢測：糾正胎齡為36周時檢測肺功能（Master Screen肺功能儀），檢測前口服劑量為0.5 mL/kg 10%水合氯醛以處于睡眠狀態，平臥位且頭部后仰，放松衣服，選擇適宜面罩使口鼻扣緊，病兒在平穩呼吸后持續記錄5次，單次記錄潮氣呼吸流量—容積環20個，同時達峰容積比、達峰時間比及潮氣量變異率低于10%，記錄參數包含25%、50%和75%潮氣量時呼氣流速（TEF25、50、75）、潮氣量、呼氣峰流速（PEF）、呼吸頻率、達峰容積比及達峰時間比。（2）記錄病兒治療前及治療后6、12 h動脈血氣指標[pH值、PaCO2、PaO2與氧交換指標（PaO2/PAO2、PaO2/FiO2）]。（3）采集治療前及治療后3 d病兒外周血，ELISA法檢測血清高遷移率族蛋白1（HMGB-1）、巨噬細胞移動抑制因子-1（MIF-1）及Ⅱ型肺泡細胞表面抗原（KL-6）含量。（4）記錄病兒住院時間、氧療時間及并發癥情況。

1.4 統計學方法SPSS 19.0統計軟件，計量資料±s表示，病兒肺功能參數、氧交換指標、動脈血氣指標、血清指標、住院時間、氧療時間等計量資料采用重復測量方差分析和t檢驗，病兒并發癥等計數資料采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肺功能參數比較觀察組每分通氣量、潮氣量均高于對照組，呼吸頻率低于對照組（P<0.05）；兩組病兒TEF25%、TEF50%、TEF75%、達峰時間比、PEF及達峰容積差異比統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 呼吸窘迫綜合征（RDS）早產兒120例肺功能參數比較/±s

表2 呼吸窘迫綜合征（RDS）早產兒120例肺功能參數比較/±s

注：TEF25為25%潮氣量時呼氣流速，TEF50為50%潮氣量時呼氣流速，TEF75為75%潮氣量時呼氣流速，PEF為呼氣峰流速。

組別 例數TEF25/%TEF50/%TEF75/%PEF對照組觀察組t值P值呼吸頻率/（次/分）49.32±4.02 42.51±3.94 9.37 0.000 60 60 31.87±3.28 32.19±3.51 0.52 0.303 38.97±3.71 39.95±3.88 1.41 0.080 45.79±3.68 46.68±3.50 1.36 0.089每分通氣量/（L·min-1·kg-1）0.44±0.05 0.53±0.04 10.89 0.000 54.83±6.30 55.90±6.53 0.91 0.181潮氣量/（mL/kg）5.48±1.15 6.49±1.30 4.51 0.001達峰容積比/%42.91±3.73 43.40±3.15 0.78 0.219達峰時間比/%43.29±4.82 44.35±4.50 1.25 0.108

2.2 兩組氧交換指標與動脈血氣指標比較治療后 6、12 h 觀察組 pH 值、PaO2、PaO2/PAO2、PaO2/FiO2均高于治療前、對照組，PaCO2低于治療前、對照組（P<0.05），見表3。

表3 呼吸窘迫綜合征（RDS）早產兒120例氧交換指標與動脈血氣指標比較/±s

表3 呼吸窘迫綜合征（RDS）早產兒120例氧交換指標與動脈血氣指標比較/±s

注：PaO2為動脈血氧分壓，PaCO2為動脈血二氧化碳分壓，FiO2為氧濃度。①與對照組比較，P<0.05。

組別對照組pH值PaCO2/mmHg PaO2/mmHg PaO2/PAO2PaO2/FiO2例數60治療前治療后6 h治療后12 h F值P值觀察組治療前治療后6 h治療后12 h F值P值7.17±0.23 7.27±0.14 7.32±0.15 3.99 0.008 59.12±7.10 48.33±4.60 51.40±4.97 5.14 0.003 44.25±6.70 60.87±6.55 64.09±6.26 10.78 0.001 0.22±0.06 0.39±0.07 0.43±0.09 9.56 0.000 83.31±11.09 144.51±15.03 168.93±15.72 18.37 0.000 60 83.20±10.91 216.67±14.75①240.13±15.82①21.43 0.000 7.16±0.20 7.39±0.16①7.44±0.13①4.24 0.005 59.20±7.06 38.64±5.01①41.35±4.89①8.30 0.001 44.16±6.39 69.85±6.47①72.91±6.30①13.52 0.001 0.21±0.05 0.65±0.07①0.72±0.08①12.10 0.000

2.3 病兒血清指標改變情況治療后3 d觀察組病兒血清HMGB-1、MIF-1及KL-6含量均低于治療前、對照組（P<0.05），見表4。

表4 呼吸窘迫綜合征（RDS）早產兒120例血清高遷移率族蛋白1（HMGB-1）、巨噬細胞移動抑制因子-1（MIF-1）及Ⅱ型肺泡細胞表面抗原（KL-6）含量比較/±s

表4 呼吸窘迫綜合征（RDS）早產兒120例血清高遷移率族蛋白1（HMGB-1）、巨噬細胞移動抑制因子-1（MIF-1）及Ⅱ型肺泡細胞表面抗原（KL-6）含量比較/±s

注：①與對照組比較，P<0.05。

組別對照組治療前治療后3 d t值P值觀察組治療前治療后3 d t值P值例數60 HMGB-1/（μg/L）MIF-1/（μg/L）KL-6/（U/L）25.49±3.22 13.62±2.81 21.51 0.000 682.14±86.75 324.61±32.84 29.86 0.000 487.40±55.96 220.16±25.71 58.91 0.000 60 482.90±56.33 118.32±17.53①47.87 0.000 25.62±3.61 7.49±1.03①37.41 0.000 680.37±88.50 148.92±24.63①44.81 0.000

2.4 兩組住院時間、氧療時間及并發癥比較觀察組住院及氧療時間低于對照組（P<0.05），兩組并發癥總發生率差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

表5 呼吸窘迫綜合征（RDS）早產兒120例住院時間、氧療時間及并發癥比較

3 討論

早產兒由于肺泡Ⅱ型細胞發育不夠成熟，造成肺表面活性物質不足、肺泡表面張力升高，而早產兒RDS發病關鍵為缺少肺表面活性物質，或伴隨結構不成熟而造成液體運轉障礙、肺不張等，導致肺泡與肺毛細血管間通透性升高及滲出性病變，引發肺順應性下降、肺泡萎陷等，病兒發生呼吸衰竭或進行性呼吸困難[7-9]。相關研究顯示，選擇性剖宮產、胎齡、合并某些妊娠合并癥、極低出生體質量、種族及出生時窒息等均可導致出現RDS[10]。

有效通氣治療對早產兒RDS有積極意義，BiPAP性質是呼氣末正壓模式結合壓力支持通氣，在此模式下，呼吸機可依據設定時間頻率改變成正壓通氣，其頻率的變化和病兒自主呼吸維持同步，所以在臨床操作中對病兒自主呼吸沒有限制[11-13]。當前，BiPAP已應用于呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征等危重癥的治療，而關于早產兒RDS的治療也已逐步進行。BiPAP其實質為流量觸發系統，可結合自主呼吸和壓力控制通氣，使病兒通氣舒適度明顯提升，人機對抗有效下降，對病兒肺氧合功能和肺順應性的提升有積極價值。BiPAP為雙水平正壓通氣模式，可使肺內氣體交換面積增大，肺內分流減少[14-16]。同時，此模式不需要切開氣管，可避免病兒氣道的損傷，機體氣道防御系統得以保護，降低感染發生率。外源性肺表面活性物質的替代治療可使肺泡表面張力下降，肺氧合功能與肺順應性改善。而BiPAP結合肺表面活性物質不僅可由于預防肺泡的萎縮，重新擴張已萎縮肺泡，同時伴隨病兒通氣改善，雙水平更利于PS彌散，改善氧合，使氣體交換與通氣/血流灌注比例失調改善[17-21]。

檢測肺功能可量化呼吸系統的功能狀態，對肺功能狀態的評價、異常類型的確定、采用呼吸支持方法后的治療效果評價有利。臨床對兒童肺功能依據其年齡段的不同有不同的檢測方法，潮氣呼吸肺功能的操作簡便、臨床可行性較強，同時能夠在床旁進行，所以臨床應用最為廣泛。潮氣肺功能參數內潮氣量可對肺順應性反映，機體為了確保通氣/血流比例平衡、每分通氣量，一般為降低呼吸時間、增大呼吸頻率的代償方式，這樣會降低潮氣量，增大氣道阻力和呼吸做功，降低了肺部順應性[22-23]。本文研究顯示，觀察組病兒每分通氣量、潮氣量均高于對照組，呼吸頻率低于對照組，兩組病兒TEF25%、TEF50%、TEF75%、達峰時間比、PEF及達峰容積比差異無統計學意義，說明BiPAP結合肺表面活性物質可是病兒氣體交換率提高，肺順應性改善，但對病兒小氣道治療作用不太明顯。另外，治療后 6、12 h 觀察組 pH 值、PaO2、PaO2/PAO2、PaO2/FiO2均高于治療前、對照組，PaCO2低于治療前、對照組，說明BiPAP結合肺表面活性物質使病兒通氣功能、氧交換能力與動脈血氣改善。研究顯示，血清KL-6水平和氧合指數為負相關，和氣道峰壓力、平均壓力為正相關，對肺泡上皮受損程度的判別有利。KL-6可增大轉化生長因子-β1、血小板衍化生長因子等導致肺纖維原細胞的增殖，使肺泡氧合功能受損并加速肺纖維化。MIF一般由外周血內單核巨噬細胞及垂體前葉所分泌，可誘導釋放一氧化氮及炎癥因子，參加T細胞的活化與增殖，另外，MIF可對單核巨噬細胞游走抑制，釋放大量炎性因子損傷肺泡。HMGB1為新型炎癥介質，可經多種路徑增大炎癥級聯反應，導致炎癥反應的遷延[24-25]。本文研究顯示，治療后3d觀察組病兒血清HMGB-1、MIF-1及KL-6含量均低于治療前、對照組，說明BiPAP結合肺表面活性物質可緩解炎癥反應與肺泡受損程度。兩組病兒并發癥差異無統計學意義，說明BiPAP結合肺表面活性物質臨床應用的安全性較好。

綜上所述，肺表面活性物質聯合BiPAP可有效改善RDS病兒氧合功能與肺功能，且臨床應用安全性較高。