劉林林，林怡如，丁國鋒

（濱州醫學院附屬醫院，山東 濱州 256600）

膿毒癥（sepsis）是指由細菌、真菌、病毒等病原微生物侵入機體所引起的全身炎癥反應綜合征。此病若持續加重，可發展為嚴重膿毒癥（severe sepsis ）和膿毒性休克（septic shock）。近年來隨著醫學的進步、診療的標準化及學術界對膿毒癥認識的深入，膿毒癥患者的生存率有所提高，但其死亡率仍高達20%～36%[1]。及早對膿毒癥患者的病情進行診斷和治療可降低其死亡率，改善其預后。生物標志物（biomarker）是指可標記人體各系統、器官、組織、細胞、亞細胞結構或功能改變或可能發生改變的生化指標。本文綜述了降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（procalcitonin，CRP）、細胞因子、中性粒細胞CD64、可溶性髓樣細胞觸發受體-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）及D-二聚體（D-dimer，D-D）等臨床上常用的生物標志物在膿毒癥早期診斷中的應用價值，以幫助臨床醫生早期準確地診斷此病。

1 膿毒癥的診斷標準

1.1 序貫器官衰竭估計（sequentialorganfail ureassessment，SOFA）評分

SOFA評分是臨床上診斷膿毒癥的重要工具之一。患者的SOFA評分若≥2分，則表示其罹患膿毒癥[2]。但SOFA評分的評分步驟較為繁瑣，故其臨床應用受到一定限制。SOFA評分的評分標準見表1。

表1 SOFA評分的評分標準

1.2 血培養

進行血培養是臨床上診斷膿毒癥最準確的方法，可明確引起膿毒癥的病原菌種類。但進行血培養通常需要2～5 d才能獲得培養結果，故不能用于早期診斷膿毒癥。

2 生物標志物在膿毒癥早期診斷中的應用

2.1 PCT

PCT是降鈣素的前體，由甲狀腺C細胞及肺和腸的神經內分泌細胞產生。人體在發生感染后的4 h內，血液中PCT的水平會開始升高，在感染后的12～48 h內PCT的水平會達到峰值。PCT是臨床上診斷膿毒癥最常用的指標。關于PCT能否用于鑒別診斷膿毒癥和非感染性全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），臨床上尚存在爭議。Wacker等[3]進行Meta分析發現，通過檢測血清PCT的水平可有效區分膿毒癥和非感染性SIRS，用血清PCT鑒別診斷膿毒癥和非感染性SIRS的敏感性為77%，特異性為79%，受試者工作特征曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.85。Anand等[4]在一項前瞻性研究中表明，通過檢測血清PCT的水平能準確區分培養陰性（AUC=0.89）、培養陽性（AUC=0.96）的膿毒癥和非感染性SIRS，從而有助于早期診斷膿毒癥。由不同病原菌感染引起的膿毒癥患者其血清PCT的水平存在差異。Thomas-Rüddel等[5]研究發現，由大腸埃希菌或其他腸桿菌科細菌感染所致膿毒癥患者血液中PCT的水平較高，明顯高于由其他革蘭陽性菌（G+）或革蘭陰性菌（G-）感染所致膿毒癥患者；由細菌感染所致膿毒癥患者血清PCT的水平高于由真菌感染所致膿毒癥患者。但多數研究表明，PCT沒有能力或僅有中等能力來區分G+感染與真菌感染[6]。Chalupa等[7]研究發現，PCT可用來區分細菌感染與病毒感染，細菌感染患者血清PCT的水平明顯高于病毒感染患者。血清PCT的水平與膿毒癥的嚴重程度有關。近期的研究表明，膿毒性休克患者血清PCT的平均水平為32.7 ng/mL，而膿毒癥無休克患者血清PCT的平均水平為9.6 ng/mL[8]。相較于其他炎癥標志物，PCT在膿毒癥的診斷、鑒別診斷方面更為敏感。

2.2 CRP

CRP是最傳統的炎癥生物標志物。CRP于1930年由Tillet和Francis首次從肺炎鏈球菌感染所致肺炎患者的體內分離出來。CRP作為一種炎癥生物標志物已在臨床上應用數十年。健康人血液中CRP的含量非常少，當機體發生感染后，血液中CRP的含量會在數小時內迅速升高，并于感染后的1～2 d內達到峰值。用血清CRP診斷膿毒癥的敏感性較高，但特異性較低。相關的研究指出，不能單一根據血清CRP的測定值來判斷患者是否發生感染。也有研究表明，當血清CRP的最佳截斷值為8.7 mg/dL時，用其診斷感染性疾病的敏感性和特異性分別為93.4%和86.1%。CRP也可用于鑒別診斷細菌感染、真菌感染及病毒感染。病毒感染患者血液中CRP的水平升高并不明顯，當血清CRP的水平顯著升高（＞150 mg/L）時，可用其鑒別診斷細菌感染與病毒感染[9]。Li等[6]研究指出，雖然細菌感染所致膿毒癥患者血清CRP的水平會普遍升高，但其血清CRP的水平若＞59.3 mg/L，則可用該指標區分G+感染和G-感染。用血清CRP診斷膿毒癥的特異性較低，因此CRP能否作為診斷膿毒癥的生物標志物尚存在爭議。此外，血清CRP的測定可受到多種因素的影響，如激素的使用及肝功能損害，特別是暴發性肝衰竭患者，其肝臟的合成功能下降明顯，會導致其血清CRP的水平顯著降低。

2.3 細胞因子

細胞因子是一類相對較小的蛋白質，主要參與細胞間信號的傳導，發揮免疫調節功能。細胞因子可分為促炎細胞因子和抗炎細胞因子。促炎細胞因子是判斷膿毒癥嚴重程度和致死率的敏感生物標志物。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一種功能廣泛的多效性促炎細胞因子。當機體發生感染或組織損傷后，血液中IL-6的水平會迅速升高，且其比其他急性期蛋白升高更早。研究表明，通過檢測血清IL-6的水平可用于區分膿毒癥與非感染性SIRS。近期的一項Meta分析顯示，在膿毒癥的臨床診斷中，IL-6和PCT具有相同的診斷價值，且二者的診斷價值均高于CRP[10]。與病毒感染患者相比，細菌感染患者血清IL-6的水平升高更為明顯[11]。張克昌等[12]研究表明，IL-6可作為早期診斷感染性疾病的生物標志物。白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）在病毒免疫中發揮著重要作用。登革病毒、EB病毒和巨細胞病毒等嚴重病毒感染患者血液中IL-18的水平會明顯升高。與健康人相比，膿毒癥患者血清IL-18的水平更高。Oever等[9]研究表明，細菌感染和病毒感染所致膿毒癥患者血清IL-18的水平無明顯差異。

2.4 中性粒細胞CD64

CD64是低密度表達于靜止中性粒細胞上的一種高親和力的免疫球蛋白受體。當機體發生感染時，中性粒細胞CD64的表達會明顯增加，而健康人體內中性粒細胞CD64幾乎不表達。中性粒細胞CD64的表達水平與血清IL-6的水平呈正相關，與血清IL-10的水平呈負相關。在動物實驗中，為實驗動物注射脂多糖或促炎細胞因子后2 h其血液中中性粒細胞CD64的表達水平開始上升，6 h后該指標顯著升高[13]。用中性粒細胞CD64診斷膿毒癥的敏感性與PCT相當，且其更具特異性，但其臨床應用受到檢測設備（流式細胞儀）昂貴及檢測耗時長的限制。

2.5 D-D

研究指出，膿毒癥的發生與患者存在凝血功能異常及彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）有 關[14]。D-D是纖維蛋白降解的產物，也是評估凝血功能的特異性指標。早在1990年，D-D就被證明可用于預測膿毒癥患者是否發生菌血癥[15]。臨床研究表明，凝血功能指標出現嚴重異常往往預示著膿毒癥的加重，早期檢測凝血功能指標對膿毒癥的診斷和治療具有重要意義[16]。徐玉秀等[17]研究指出，用血漿D-D檢測診斷膿毒癥的AUC為0.882，可將D-D作為早期診斷膿毒癥的重要指標。

2.6 sTREM-1

sTREM-1屬于免疫球蛋白超家族成員。與健康人相比，非感染性炎癥疾病患者體內sTREM-1的表達水平無明顯變化。當機體發生細菌感染或真菌感染時，sTREM-1的表達水平會顯著升高。研究指出，用sTREM-1診斷膿毒癥的敏感性和特異性分別為79%和80%，其在鑒別診斷膿毒癥和SIRS方面具有中等程度的應用價值[18]。sTREM-1也可用于評估膿毒癥的嚴重程度。研究表明，與膿毒癥存活患者相比，膿毒癥死亡患者體內sTREM-1的表達水平更高。目前，sTREM-1是否可作為膿毒癥的診斷指標尚有待確定，其診斷價值需要多方面的研究資料加以佐證。

3 小結

綜上所述，PCT、CRP、細胞因子（IL-6、IL-8等）、中性粒細胞CD64、sTREM-1、D-D等生物標志物在膿毒癥的早期診斷中均具有一定的應用價值。與其他幾種生物標志物相比，PCT在膿毒癥的早期診斷和病原體鑒別方面更為敏感。特別是由G-感染引起的膿毒癥患者，其血清PCT的水平會顯著升高。用CRP診斷膿毒癥也具有較高的敏感性，但缺乏特異性。當患者發生細菌感染時其血清CRP的水平會顯著升高，而病毒感染患者和真菌感染患者血清CRP的水平升高不明顯。在膿毒癥的早期診斷中，IL-6和PCT具有相同的診斷價值，二者被認為是早期診斷膿毒癥的敏感指標。IL-18在病毒感染所致膿毒癥的早期診斷中具有較高的應用價值。膿毒癥患者血清IL-8水平的升高提示其可能發生病毒感染。中性粒細胞CD64的表達水平與血清IL-6的水平呈正相關。用中性粒細胞CD64診斷膿毒癥的敏感性與PCT相當，且其更具特異性，但其臨床應用受到檢測設備昂貴且檢測耗時長的限制。用sTREM-1診斷膿毒癥具有較高的敏感性和特異性。有研究認為在膿毒癥的早期診斷中，sTREM-1較PCT、CRP更為可靠，但這一結論需要更多的臨床研究加以佐證。D-D可用于診斷膿毒癥及評估此病患者的預后。上述幾種生物標志物在早期診斷膿毒癥方面雖然具有較高的應用價值，但臨床醫生不能僅依靠某一種生物標志物水平的異常來診斷膿毒癥，應將這幾種生物標志物聯合使用，并結合患者的其他臨床指標來診斷其病情，以提高診斷的敏感性和特異性。隨著臨床上對膿毒癥發病機理研究的逐步深入，未來在膿毒癥的早期診斷中定會發現更多敏感性和特異性高的生物標志物。