尹倩倩，潘天榮，杜益君，鐘 興

（安徽醫科大學第二附屬醫院內分泌科，安徽 合肥 230022）

Klinefelter綜合征（Klinefelter syndrome，KS）也叫先天性睪丸發育不全綜合征、先天性曲細精管發育不全綜合征等，是一種性染色體畸變的遺傳病。對此病患者進行實驗室檢查可見其存在原發性性腺功能減退，對其進行血染色體檢查可見染色體異常。KS患者可出現糖脂代謝異常。KS與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）同屬于內分泌系統疾病，但同時患這兩種疾病的患者極為少見。國內有關KS合并T2DM的報道極少。本文主要是對6例染色體核型為47,XXY的KS合并T2DM患者的臨床特點進行分析。

1 資料與方法

1.1 基線資料

本文的研究對象是2018年至2020年我院內分泌科收治的6例染色體核型為47,XXY的KS合并T2DM患者。其納入標準是：病情符合KS及T2DM的診斷標準；染色體核型為47,XXY；自愿參與本研究。其排除標準是：病歷資料缺失；中途退出本研究。

1.2 方法

對6例患者的一般情況、實驗室檢查結果及治療情況等進行分析，總結其臨床特點。患者的一般情況包括其主訴、初診年齡、身長（包括上部量和下部量）、體重、血壓、外生殖器（睪丸）的發育情況、病史及就診情況等。實驗室檢查包括性激素檢查、口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）、血染色體檢查、胰島功能檢查、腎功能檢查、血脂檢查等。

2 結果

2.1 6例患者的一般情況

本研究中6例患者均為青年男性，其初診年齡為19～31歲，身高為165～188 cm，體重為34～81 kg。其均存在第二性征不發育、雙側睪丸較同齡人偏小、睪丸發育不良等表現。在6例患者中，有2例患者因出現多尿、口干、多飲的癥狀前來就診，有1例患者因體檢時發現血糖水平升高前來就診，有1例患者因出現惡心嘔吐伴意識模糊癥狀前來就診，有1例患者因不育伴血糖水平升高前來就診，有1例患者因性腺不發育伴血糖水平升高前來就診。6例患者的一般情況詳見表1。在6例患者中，1號、2號、3號患者為初診的T2DM患者，其中1號患者因患有T2DM合并酮癥酸中毒入院，在查體時發現其四肢修長且比例異常，無陰毛、腋毛及胡須，完善相關檢查后明確診斷其患有KS。2號患者和3號患者因“三多一少”（多飲、多食、多尿、消瘦）癥狀入院，診斷其患有T2DM，并于我科住院調整血糖期間經查體發現存在類無睪表現，完善相關檢查后明確診斷其患有KS。4號患者患有T2DM，長期使用胰島素聯合口服類降糖藥進行治療（血糖控制良好），在我院門診就診時經查體發現存在類無睪表現，收治入院后經相關檢查明確診斷患有KS。5號患者因不育于外院就診時發現血糖水平異常（不育原因未明確），遂至我院內分泌科就診，完善相關檢查后明確診斷其患有KS合并T2DM。6號患者有高血壓病史（未接受降血壓治療），在20歲時因性腺不發育來我院就診，明確診斷患有KS，并長期采用雄激素替代療法進行治療。6年后其發現血糖水平升高，并被診斷患有T2DM。

表1 6例患者的一般情況

2.2 對6例患者進行性激素檢查、OGTT、血染色體檢查及胰島功能檢查的結果

對6例患者進行性激素檢查的結果顯示，其血清睪酮的水平均明顯降低，血清促卵泡生成素、促黃體生成素的水平均明顯升高（此為高促性腺激素性性腺功能減退癥的典型表現）。對6例患者進行血染色體檢查的結果顯示，其染色體核型均為47,XXY。對6例患者進行OGTT的結果顯示，其餐后2小時血糖的水平均明顯升高；除4號患者（其長期應用降血糖藥物）外，其余5例患者空腹血糖和糖化血紅蛋白的水平均明顯升高。對6例患者進行胰島功能檢查的結果顯示，其空腹C肽的水平明顯下降，餐后2小時C肽的水平較空腹C肽的水平明顯升高，胰島素抗體均呈陰性。詳見表2。

表2 對6例患者進行性激素檢查、OGTT、血染色體檢查及胰島功能檢查的結果

2.3 對6例患者進行腎功能檢查及血脂檢查的結果

對6例患者進行腎功能檢查的結果顯示，其中有2例患者（1號患者和2號患者）血清尿酸的水平升高，出現高尿酸血癥。對6例患者進行血脂檢查的結果顯示，其中有5例患者存在血脂異常（1號、2號、5號、6號患者血清甘油三酯的水平升高，1號、2號、5號患者血清總膽固醇的水平升高，4號、6號患者血清高密度脂蛋白膽固醇的水平下降，1號、2號、5號患者血清低密度脂蛋白膽固醇的水平升高）。詳見表3。

表3 對6例患者進行腎功能檢查及血脂檢查的結果

2.4 對6例患者進行治療的方法

本研究中6例患者均存在第二性征不發育的表現，故采用雄激素替代療法對其進行治療，首選藥物為十一酸睪酮，在治療期間動態監測其性激素指標和肝功能指標。根據6例患者血糖的水平采用胰島素和（或）口服類降糖藥對其進行治療，并定期監測其血糖的水平，根據其血糖水平及時調整治療方案。在6例患者中，有1例患者（1號患者）已生育，其余5例患者尚未生育，目前尚缺乏有效的手段解決KS合并T2DM患者生育方面的需求。

3 討論

KS于1942年由Klinefelter首先報道。該病的發病率極低，合并有T2DM的KS患者更是罕見。據報道，KS合并T2DM的發病率約為8/10萬～16/10萬[1]。KS為先天性疾病，其病因主要是生殖細胞減數分裂或受精卵有絲分裂過程中X染色體未分離[2]。KS患者的X染色體作用過強，致使Y染色體的作用遭到削弱，進而導致其出現睪酮水平低下、睪丸發育不全及男性第二性征不發育等表現。KS的典型特征為：1）此病患者的臨床表現主要為睪丸發育不全、第二性征不發育，具體表現為睪丸體積小且質地硬、不育、乳房發育、身材高大且比例異常及無陰毛、腋毛、胡須等。2）對此病患者進行常規的實驗室檢查可見其血清睪酮的水平低于正常值，血清促性腺激素的水平明顯升高，且常合并有糖脂代謝異常。3）對此病患者進行染色體檢查最常見的染色體核型為47,XXY，其次為嵌合體核型（如46,XY/47,XXY、46,XX/47,XXY），此外還有48,XXXY、49,XXXXY染色體核型等。本研究6例患者中有5例患者（除3號患者外）完全符合KS典型的類無睪特征，結合染色體檢查的結果，明確診斷其患有染色體核型為47,XXY的KS。3號患者雖然身高中等，但其四肢比例異常、第二性征不發育，且其各項實驗室指標均符合KS的診斷標準，故可明確診斷其患有KS。KS合并T2DM的機制目前尚未完全闡明，可能是：1）胰島素抵抗。研究表明，與單純患有KS的患者相比，KS合并T2DM患者的胰島素抵抗指數可明顯升高，由此可推測出現胰島素抵抗是導致KS患者發生糖代謝異常的主要因素。2）低睪酮作用。KS患者血清睪酮的水平會明顯降低，而低睪酮血癥是導致中青年男性群體罹患T2DM的獨立危險因素，且血清睪酮水平越低的中青年男性越易患T2DM[3-5]。3）X染色體作用。KS患者多出的一條X染色體上存在一些逃脫失活的基因，這些基因可能是T2DM的致病基因[6-7]。KS雖有典型的臨床特征，但因患者本人及其家屬對此病認識不足，常導致其未能及時就醫或就診科室錯誤（青春前期男性通常以第二性征不發育就診于兒科，已婚成年男性多以性功能減退或不育就診于泌尿外科），難以早期診斷其病情并及時進行治療。另外，一些醫務工作者對本病認識不足，未能仔細詢問患者的病史及對其進行查體，易造成漏診和誤診現象的出現。本研究中6例患者均為青年男性，除其中1例患者（本例患者先確診患有KS，后確診患有T2DM）外，其余5例患者均先以T2DM收治入院，后經相關檢查才明確診斷患有KS。對于初診的青年男性T2DM患者，若對其進行體格檢查發現存在睪丸發育不全、第二性征不發育等體征，對其進行性激素檢查提示存在性腺功能減退，需高度懷疑其患有KS。

KS為先天性疾病，目前尚無有效的治療手段，多是對此病患者進行對癥治療。KS患者常因睪丸發育不全、第二性征不發育而遭受身體及心理的雙重打擊，且其多合并有糖脂及嘌呤代謝異常，故針對此病患者應重點進行以下治療：1）促進男性體征的發育。KS患者多存在體型異常，表現為睪丸發育不全、第二性征不發育，故應對其進行促進男性體征發育的治療，常用的治療方案是雄激素替代療法。對于骨骺線未閉合的青春前期患者，采用雄激素替代療法對其進行治療可能導致其骨骺線過早閉合，使其身高增長不理想，故通常不采用該療法對其進行治療或待其成年后再采用該療法進行治療。成年男性患者會出現性功能下降及不育的表現，可采用雄激素替代療法（臨床上常用的雄激素為十一酸睪酮）對其進行治療，以促進其男性第二性征的發育，改善其性功能。但該療法不能解決此病患者不能生育的問題。本文6例患者中除1號患者育有1子外，其余患者均無子女。另外，采用雄激素替代療法對患者進行治療可能誘發或加重其乳房發育。此病患者若出現乳房發育的情況，對其進行外科手術是唯一有效的治療方法。2）控制血糖。KS合并T2DM患者多為青年人，故在治療初期需使用胰島素控制其血糖，后期可改用口服類降糖藥對其進行治療。在采用口服類降糖藥對KS合并T2DM患者進行治療時，應優先考慮使用雙胍類降糖藥或噻唑烷二酮類降糖藥等具有改善胰島素抵抗作用的藥物。本研究中6例患者的發病年齡較輕（初診年齡為19～31歲），其中有5例患者在入院時血糖和糖化血紅蛋白的水平升高明顯，且有1例患者合并有酮癥酸中毒，故早期采用胰島素來控制其血糖，并根據其實際情況加用口服類降糖藥。6例患者在出院后，多采用胰島素聯合口服類降糖藥方案進行治療。3）其他治療。KS患者多合并有代謝綜合征。本文6例患者中有2例患者體重超重，有5例患者存在血脂異常，有2例患者合并有高尿酸血癥，有1例患者合并有高血壓（其中1號患者體重超標，并合并有糖尿病、高血脂異常和高尿酸血癥，為典型的代謝綜合征表現）。對于體重超標的患者，需積極控制其體重。對于血脂異常的患者，需根據實際情況采用他汀類藥物或貝特類藥物對其進行調脂治療。對于合并有高血壓的患者，應積極地控制其血壓。

綜上所述，染色體核型為47,XXY的KS合并T2DM患者多為青年男性，其多存在第二性征不發育、睪丸發育不全等表現，對其進行體格檢查、性激素檢查、血染色體檢查、OGTT等可明確診斷其病情。雄激素替代療法聯合降糖藥物是治療此病的常用方案。