子宮內(nèi)膜癌前哨淋巴結(jié)檢測(cè)技術(shù)中不同示蹤劑的應(yīng)用研究

張偉鋒，舒艷，唐克峰，葉挺

子宮內(nèi)膜癌已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)第二大危害女性生殖健康的惡性腫瘤[1]，占女性全部生殖系統(tǒng)腫瘤的20%～30%，而且其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。大部分子宮內(nèi)膜癌患者會(huì)出現(xiàn)異常陰道流血及流液等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響女性健康[2]。子宮內(nèi)膜癌主要采取分期手術(shù)治療，包括筋膜外全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，其中淋巴結(jié)受累情況是考慮子宮內(nèi)膜癌后續(xù)治療的重要因素。大部分患者采取早期子宮切除術(shù)治療，同時(shí)切除雙側(cè)附件，或者是聯(lián)合腹主動(dòng)脈附近、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療。子宮內(nèi)膜癌目前仍無統(tǒng)一的治療模式和范圍。給予早期患者前哨淋巴結(jié)檢測(cè)，實(shí)施局部選擇性切除淋巴結(jié)，能夠顯著提升手術(shù)成功率，提高患者健康水平。不同示蹤劑在前哨淋巴結(jié)顯影中的實(shí)際效果具有一定差異，探索檢出準(zhǔn)確率高、快速且安全的示蹤劑方法具有積極意義。本研究以子宮內(nèi)膜癌患者為對(duì)象，分析不同示蹤劑的前哨淋巴結(jié)識(shí)別效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年1 月至2021 年1 月浙江省湖州市婦女兒童醫(yī)院及中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的子宮內(nèi)膜癌手術(shù)患者122 例，年齡45～78 歲，平均（55.3±8.7）歲；手術(shù)病理分期為Ⅰ期和Ⅱ期。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）與子宮內(nèi)膜癌診斷標(biāo)準(zhǔn)相符且為Ⅰ期和Ⅱ期；（2）術(shù)前運(yùn)用不同的示蹤方法行前哨淋巴結(jié)切除，采取腹主動(dòng)脈附近和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在盆腔手術(shù)史；（2）存在嚴(yán)重性精神疾??；（3）存在其他惡性腫瘤患者。

1.2 主要儀器及常用試劑（1）亞甲藍(lán)注射液2 ml（20 mg），生產(chǎn)廠家為江蘇濟(jì)川藥業(yè)股份有限公司。（2）納米炭注射液，規(guī)格為1 ml（50 mg），輔料為聚維酮K30，主要成分為納米碳，生產(chǎn)廠家為重慶萊美藥業(yè)股份有限公司。

1.3 方法

1.3.1 示蹤劑分組 其中41 例接受的示蹤劑為亞甲藍(lán)混懸注射液（亞甲藍(lán)組），41 例接受的示蹤劑為納米活性碳混懸注射液（納米碳組），40 例接受的示蹤劑為亞甲藍(lán)聯(lián)合納米活性碳混懸注射液（亞甲藍(lán)聯(lián)合納米碳組）。

1.3.2 示蹤劑注射方法（1）納米活性碳混懸注射液注射：麻醉狀態(tài)下，常規(guī)消毒患者外陰及宮頸，在患者宮頸12、9、6、3 點(diǎn)鐘方向注射0.2 ml，緩慢推注，2～3 min 推完。（2）亞甲藍(lán)混懸注射液：常規(guī)消毒鋪巾后暴露宮頸，將5 ml 0.9%氯化鈉注射液與1 ml 亞甲藍(lán)注射液稀釋，稀釋后分別注射宮頸12、9、6、3 點(diǎn)鐘方向，位置由淺入深。（3）亞甲藍(lán)聯(lián)合納米活性碳混懸注射液：常規(guī)消毒鋪巾后暴露宮頸，注射劑量和方法同前。

1.3.3 術(shù)中定位前哨淋巴結(jié) 手術(shù)均在經(jīng)腹或腹腔鏡直視下完成。術(shù)中打開腹膜后行全腹探查，術(shù)者首先標(biāo)記被示蹤劑染色的淋巴管和前哨淋巴結(jié)，并描述前哨淋巴結(jié)的數(shù)目、大小、位置及與周圍血管神經(jīng)的關(guān)系。

1.3.4 手術(shù)方式 對(duì)于沒有任何高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者，如果臨床及影像學(xué)資料顯示為I 期，僅需要行前哨淋巴結(jié)切除術(shù)；對(duì)于有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者仍需行全子宮切除+系統(tǒng)淋巴清掃術(shù)，具體手術(shù)范圍參照2018年（NCCN）指南[3]。

1.4 觀察指標(biāo) 計(jì)算所有患者前哨淋巴結(jié)檢出例數(shù)和總檢出例數(shù)，對(duì)比不同示蹤方法的各項(xiàng)檢出率（檢出率=檢出例數(shù)/總例數(shù)×100%），觀察所有患者的平均檢出枚數(shù)。評(píng)估不同示蹤方法的有效性：準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測(cè)值、敏感度和并發(fā)癥發(fā)生情況，并發(fā)癥包括感染、乳糜瘺和積液。評(píng)估不同示蹤方法的示蹤時(shí)間和持續(xù)示蹤時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 前哨淋巴結(jié)的檢出率 納米炭聯(lián)合亞甲藍(lán)組的子宮內(nèi)膜癌前哨淋巴結(jié)檢出率均高于單一示蹤方法（均P＜0.05），見表1。

表1 不同示蹤方法前哨淋巴結(jié)檢出率比較

2.2 敏感度和陰性預(yù)測(cè)值分析 122 例中僅77 例行前哨淋巴結(jié)切除，前哨淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移63 例，前哨淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移14例，術(shù)后進(jìn)行放化療；其中亞甲藍(lán)前哨淋巴結(jié)檢測(cè)的陰性預(yù)測(cè)值為92.00%，敏感度為66.70%；納米碳檢測(cè)的陰性預(yù)測(cè)值為93.00%，敏感度為75.00%；納米炭聯(lián)合亞甲藍(lán)檢測(cè)的陰性預(yù)測(cè)值為97.00%，敏感度為80.00%。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生率比較 亞甲藍(lán)組發(fā)生感染2 例，發(fā)生乳糜瘺2 例，并發(fā)癥發(fā)生率為7.30%；納米碳組發(fā)生感染2 例，發(fā)生乳糜瘺1 例，發(fā)生積液1 例，并發(fā)癥發(fā)生率為9.80%；亞甲藍(lán)聯(lián)合納米碳組發(fā)生感染1 例，發(fā)生乳糜瘺1 例，發(fā)生積液1 例，并發(fā)癥發(fā)生率為7.50%，3 組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.167，P＞0.05）。

2.4 示蹤及持續(xù)示蹤時(shí)間比較 亞甲藍(lán)組示蹤時(shí)間為（37.89±4.00）s，持續(xù)示蹤時(shí)間為（10.79±0.77）h，納米碳組示蹤時(shí)間為（16.48±2.51）s，持續(xù)示蹤時(shí)間為（10.79±0.77）h，亞甲藍(lán)聯(lián)合納米炭組示蹤時(shí)間為（12.18±2.01）s，持續(xù)示蹤時(shí)間為（32.31±3.26）h。亞甲藍(lán)聯(lián)合納米碳組示蹤時(shí)間均低于亞甲藍(lán)組和納米碳組（t=25.579、4.320，均P＜0.05），持續(xù)示蹤時(shí)間均高于亞甲藍(lán)組和納米碳組（t=3.141、6.801，均P＜0.05）。

3 討論

當(dāng)下臨床上常見的前哨淋巴結(jié)檢測(cè)技術(shù)主要包括三種類型，分別為放射性核素示蹤法、染料法以及聯(lián)合檢驗(yàn)法，其中放射性核素示蹤法臨床效果好，但患者支付的費(fèi)用較高且臨床操作要求高，要求醫(yī)療場(chǎng)所配制相關(guān)顯像設(shè)備及探測(cè)儀。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合檢驗(yàn)法實(shí)際操作雖較復(fù)雜，需要采取特殊儀器展開輔助檢查，但相對(duì)于單示蹤法來說，聯(lián)合檢驗(yàn)方法示蹤效果更佳。熒光染料法是現(xiàn)階段國內(nèi)外研究中的重點(diǎn)課題，相比于傳統(tǒng)藍(lán)染料檢驗(yàn)來說，該檢驗(yàn)方式能夠顯著提升前哨淋巴結(jié)雙側(cè)檢出率，但是該檢驗(yàn)方式需要采取特殊顯像設(shè)備，需要應(yīng)用熒光成像技術(shù)[4-5]。納米碳具有顯著的淋巴系統(tǒng)趨向性，可以在短時(shí)間內(nèi)對(duì)所檢驗(yàn)的淋巴結(jié)展開染色處理，且不會(huì)侵入患者血液循環(huán)系統(tǒng)中，能起到明顯的示蹤目的。對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者來說，在對(duì)其開展前哨淋巴結(jié)識(shí)別過程中，應(yīng)用亞甲藍(lán)聯(lián)合納米碳作為示蹤劑，能獲得顯著的檢出效果，敏感性、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率高，且同時(shí)具有較高的安全性，患者出現(xiàn)并發(fā)癥的概率低。

最近新的分析方法基于閃爍圖像的評(píng)價(jià)也在探索預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性。其中99mTc 標(biāo)記的膠體仍然是最常用的放射性示蹤劑，但新的有前景的示蹤劑如99mTc-Tilmanocept 現(xiàn)在已經(jīng)上市。在過去的幾十年里，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT/CT）在臨床科室得到了更廣泛的普及，有大量證據(jù)表明它在子宮內(nèi)膜癌患者前哨淋巴結(jié)檢測(cè)中的診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于平面淋巴閃爍（PL）?？茖W(xué)家們也在研究新的混合技術(shù)，結(jié)合功能和解剖圖像來描述前哨淋巴結(jié)，但還需要進(jìn)一步的證據(jù)來證明它們的價(jià)值。國內(nèi)還是普遍運(yùn)用示蹤劑檢測(cè)前哨淋巴結(jié)，但是各有優(yōu)缺點(diǎn)。在最近的文獻(xiàn)報(bào)道中指出不同示蹤劑的最佳觀察時(shí)間和顯影效果差異明顯，納米炭雖然在國內(nèi)各大婦產(chǎn)科醫(yī)院應(yīng)用較多，但是在國外文獻(xiàn)上仍很少有報(bào)道，國內(nèi)大部分學(xué)者認(rèn)為納米炭顯影時(shí)間在10～20 min[6-7]。由于解剖結(jié)構(gòu)的異常，使得淋巴引流個(gè)體差異明顯，示蹤劑在術(shù)中顯影的時(shí)間仍需多中心和大樣本的觀察和研究。

子宮內(nèi)膜癌的淋巴轉(zhuǎn)移途徑及形式多樣，目前沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為腹股溝淋巴結(jié)及髂淋巴結(jié)、閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌患者的主要淋巴轉(zhuǎn)移[8]。也有研究認(rèn)為腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)很少受累，一方面是髂總淋巴結(jié)的屏障作用[9]；另一方面是大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌為早期患者。另有學(xué)者指出髂總淋巴結(jié)或髂外、骶前淋巴結(jié)、閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后容易導(dǎo)致腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10]。另外Fotopoulou等[11]研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者中15.4%有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)受累，其中受累的腫大淋巴結(jié)大部分位于腸系膜下動(dòng)脈上方。另有報(bào)道指出子宮內(nèi)膜癌患者可單獨(dú)出現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)受累[12]。

有研究對(duì)病灶局限于淺肌層內(nèi)且病灶＜2 cm 的早期子宮內(nèi)膜癌患者分別行系統(tǒng)淋巴清掃術(shù)和僅行前哨淋巴結(jié)切除術(shù)[13]，結(jié)果顯示兩者的3 年無瘤生存時(shí)間無明顯差異，但后者的并發(fā)癥明顯減少，所以證實(shí)前哨淋巴結(jié)切除術(shù)是安全可行的。但前哨淋巴結(jié)用于子宮內(nèi)膜癌的檢測(cè)在未來的發(fā)展中仍然需要面臨幾個(gè)方面的問題：（1）嚴(yán)格前哨淋巴結(jié)切除術(shù)的適應(yīng)證及禁忌證[14]，避免出現(xiàn)過度手術(shù)或者加重手術(shù)的并發(fā)癥及后遺癥。（2）采用超分期技術(shù)聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)進(jìn)一步提高前哨淋巴結(jié)的病理診斷及微轉(zhuǎn)移，可選擇直接行放化替代廣泛性子宮切除術(shù)，從而大大減少手術(shù)造成的損傷。（3）可以發(fā)明一種腫瘤靶向示蹤劑聯(lián)合微創(chuàng)技術(shù)，精準(zhǔn)定位出前哨淋巴結(jié)位置，為診斷和切除前哨淋巴結(jié)提供新方向。