術前AFR 水平與同時性結直腸癌肝轉移患者臨床病理特征關系及預后分析

程晉坤，沈杰，鄧科，李琪，崔巍

結直腸癌發病率居世界常見惡性腫瘤第三位，也是全球第二大癌癥死亡原因[1]。近年來我國結直腸癌的發病率和死亡率都有顯著的上升趨勢，居惡性腫瘤發病率和死亡率的前五位[2]。15%～25%的結直腸癌患者往往在確診時就合并肝轉移（CRLM），即同時性肝轉移[3]。原發灶及孤立性肝轉移灶手術切除被認為是此類患者的首選治療方法，聯合采用包括全身化療和手術在內的綜合治療，可使此類患者5 年生存率達40%左右[4]。研究顯示血漿白蛋白和纖維蛋白原均可對腫瘤預后有較好的預測價值[5-6]。而血漿白蛋白與纖維蛋白原比值（AFR）是基于白蛋白和纖維蛋白原的組合，可能對CRLM 術后患者的預后有潛在價值。目前臨床上關于AFR 水平對于CRLM 患者預后的研究相對較少。本研究旨在探討同時性結直腸癌肝轉移患者術前AFR水平與其臨床病理特征的關系及影響預后的因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年6 月至2020 年6 月寧波市醫療中心李惠利醫院收治的同時性結直腸癌肝轉移患者92例。納入標準：（1）術后病理證實為原發性結直腸癌；（2）術前未接受過任何輔助治療；（3）行原發灶根治性手術切除伴或不伴同期或分期肝轉移灶局部治療；（4）經超聲、CT、MRI 和（或）病理檢查證實伴同時性肝轉移。排除標準：（1）多原發或非原發結直腸癌；（2）術前行新輔助放化療；（3）合并其他器官惡性腫瘤史；（4）異時性肝轉移；（5）本身存在血液系統疾病或近期服用影響凝血系統功能藥物的患者。其中男56 例，女36 例；年齡36～82 歲；行原發灶切除+化療62 例，行原發灶切除+同期或分期肝轉移灶局部治療（手術切除或射頻消融）+化療30 例。

1.2 方法 收集術前1 周內血漿白蛋白和纖維蛋白原指標，并計算AFR。AFR=血漿白蛋白/纖維蛋白原。AFR 臨界值由X-tile 軟件計算，其臨界值為10.41。以AFR=10.41 為截點，將患者分為低AFR 組（67 例）和高AFR 組（25 例）。

1.3 觀察指標（1）臨床特征：性別、年齡、原發灶大小、原發灶部位、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移狀態、腫瘤分化程度、有無神經脈管侵犯、肝轉移灶數目、肝轉移灶最大徑、有無肝外轉移；（2）生存情況：隨訪例數、隨訪時間、總生存期（OS）。（3）影響預后的危險因素：性別、年齡、術前癌胚抗原（CEA）、糖蛋白（CA）199、AFR、原發灶大小、原發灶部位、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移狀態、有無神經脈管侵犯、肝轉移灶情況及治療方式。

1.4 統計方法 采用SPSS 23.0 統計軟件進行分析。計量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；計數資料采用2檢驗或Fisher 確切概率法。以Kaplan-Meier 法及log-rank 檢驗行影響患者OS的單因素分析和生存率比較。以Cox 比例風險回歸模型行影響患者OS 的多因素分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前AFR 水平與患者臨床病理特征的關系 高AFR組和低AFR組年齡、腫瘤浸潤深度、肝轉移灶數目及有無肝外轉移差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 臨床病理特征比較 例（%）

2.2 生存情況比較 所有患者均獲得隨訪，隨訪時間為20（12，31）個月。低AFR 組和高AFR 組患者術后1、2 及3年累計生存率分別為96.6%、26.5%、0%和100.0%、48.7%、20.8%，OS 分別為18（15，25）、24（18，30）個月，差異有統計學意義（均P＜0.05），見圖1。

圖1 低AFR 組和高AFR 組同時性結直腸癌肝轉移患者生存曲線

2.3 危險因素分析 單因素分析顯示淋巴結轉移、肝轉移灶數目、術前CA199水平、術前AFR水平及治療方式是影響患者預后的危險因素（均P＜0.05）。多因素分析結果顯示肝轉移灶數目、術前AFR 水平及治療方式是影響患者預后的獨立危險因素（均P＜0.05）。見表2～3。

表2 影響同時性結直腸癌肝轉移患者OS 的單因素分析 個月

3 討論

結直腸癌是世界上最常見的消化系統惡性腫瘤之一，肝臟為結直腸癌轉移最常見的靶器官，15%～25%的結直腸癌患者在確診時往往合并肝轉移[7]，且大多數患者死于CRLM。肝切除術被認為是改善CRLM 患者預后的重要治療手段，目前手術指征僅要求肝轉移灶可達到R0 切除，且能夠保留足夠的肝臟功能。據報道，孤立性肝轉移灶手術切除后的5 年生存率可高達71% [8]。研究顯示，行原發灶切除合并肝轉移灶局部治療，包括同期或分期肝轉移灶手術切除或行射頻消融的患者，較單純行原發灶切除的患者術后生存時間明顯延長，且為影響患者術后生存的獨立危險因素。因此對于具備可切除指征的肝轉移瘤，原發灶合并轉移瘤切除是改善患者術后預后的最佳選擇。由于結直腸癌的發病較隱匿，早期診斷率低，大多數患者在確診時已經處于晚期。因此，需要能夠預測早期結直腸癌病變的有效腫瘤標志物，可以對腫瘤病變進行早期干預，較早識別合并復發轉移的高危患者。

惡性腫瘤患者體內的凝血-纖溶系統平衡狀態往往被打破，多使機體處于高凝狀態，而這種高凝狀態可能在腫瘤的生長、侵襲和轉移過程中起重要作用[9]。因此纖維蛋白原除了是凝血系統的重要組成部分也是腫瘤進展的重要參與者，被認為是反映全身炎癥的重要標志物，在腫瘤的增殖、轉移和黏附中發揮重要作用[10]。一項Meta 分析結果顯示，治療前血漿纖維蛋白原水平升高與多種消化道腫瘤患者的預后不良顯著相關，因此可作為判斷消化系統腫瘤預后的有效指標[11]。有研究顯示，血漿纖維蛋白原與結直腸癌的發生發展也具備一定的相關性，術前纖維蛋白原水平是非轉移性結直腸癌患者預后不良的獨立影響因素[12]。

表3 影響同時性結直腸癌肝轉移患者OS 的多因素分析

白蛋白是人體血漿中含量最高的蛋白質，是評估全身營養狀況的常見指標和參與全身炎癥反應的重要因素[13]。惡性腫瘤尤其是高齡的患者往往伴有血漿白蛋白水平的降低，引起免疫功能低下，進一步增加機體感染風險并促進腫瘤細胞的增殖。有研究顯示，惡性腫瘤患者治療前血漿白蛋白水平對其預后有重要意義，因此認為白蛋白水平可用于臨床上更好進行癌癥患者的風險評估[6]。本院對術前3 個月內體質量下降10%以上或血清白蛋白＜35 g/L 的患者，推薦行術前腸內和（或）腸外營養支持，以改善患者的免疫功能，提高對手術的耐受性，以減少術后并發癥的發生。

AFR 是基于白蛋白和纖維蛋白原的組合，同時結合了患者的凝血和營養兩方面因素，提高評估炎癥狀態的敏感性，可能對腫瘤患者的預后有潛在價值。Wang 等[14]研究顯示血漿纖維蛋白原/白蛋白比值（FAR）可以在某種程度上反映CRLM 患者的腫瘤進展和轉移，高FAR患者的生存率顯著低于FAR 較低的患者，且術前FAR水平是接受肝切除術后患者預后的獨立預測因子。研究顯示，FAR是影響肝癌根治性切除術后患者預后的有效因素，其比值升高與肝癌患者較低的存活率和較高的復發風險顯著相關[15]。同時，AFR 在卵巢癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤的早期診斷和預后中的價值也得到驗證，其降低常常會導致患者預后不佳[16-17]。本研究通過分析發現術前AFR 水平與患者年齡、腫瘤浸潤深度、肝轉移灶數目及有無肝外轉移顯著相關。在生存方面，低AFR 患者較高AFR 患者術后生存期短、預后更差，且多因素分析顯示術前AFR 水平為患者預后的獨立危險因素。

綜上所述，肝轉移灶數目及治療方式影響同時性結直腸癌肝轉移患者的預后，術前AFR水平對肝轉移患者的預后具有較好的預測價值，以手術為主的綜合治療對改善患者預后具有重要意義。