達格列凈干預對急性心肌梗死合并2型糖尿病患者經皮冠狀動脈介入術后心室重構、心肌微灌注的影響

趙 莉，李 智

(延安大學附屬醫院心腦血管病醫院,陜西 延安716000)

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)為2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)患者的常見心血管并發癥，可明顯增加T2DM患者的病殘率和死亡風險[1]。臨床中對于AMI合并T2DM患者常采用經皮冠狀動脈介入(Percutaneous coronary intervention，PCI)術聯合胰島素(Insulin，INS)等藥物進行治療，但是常規的降糖藥物往往僅能夠有效降低血糖水平，在改善患者心功能等的應用中效果有限[2]。達格列凈屬于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑，其主要通過抑制血糖重吸收，改善胰島素抵抗(IR)，促進胰高血糖素水平的提高等作用機制達到降糖的作用，研究發現，達格列凈還可通過抑制心肌細胞Ca2+超載，促進患者心功能的改善[3]。目前關于達格列凈干預對AMI合并T2DM患者PCI術后心室重構、心肌微灌注影響的研究較少。因此，本研究以延安大學附屬醫院心血管內科收治的150例AMI合并T2DM患者為研究對象，對此進行了分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年1月至2020年10月延安大學附屬醫院收治的AMI合并T2DM患者98例，隨機分為INS組和達格列凈組，各49例。其中INS組男31例，女18例，年齡44～74歲,平均(59.38±8.05)歲，吸煙史22例，T2DM病程3～12年，平均(7.79±2.56)年，體重指數(BMI)(27.49±2.42)kg/m2。達格列凈組男33例，女16例，年齡43～72歲，平均(59.67±8.64)歲，吸煙史24例，T2DM病程4～13年，平均(7.87±2.31)年，BMI(27.55±2.24)kg/m2。兩組T2DM病程等一般資料比較無統計學差異(均P>0.05)，具有可比性。本研究在醫學倫理委員會審核批準后開展。病例納入標準：首次診斷為AMI[4]，發病至就診時間≤12 h；確診為T2DM[5]；接受PCI術治療；知情同意。排除標準：近期抗血小板藥物、激素等服用史；藥物過敏；肝腎功能障礙；血液系統疾病；伴先天性心臟病等其他心臟疾病；嚴重感染；惡性腫瘤；PCI術后TIMI血流0-Ⅱ級；血流動力學不穩；甲狀腺疾病；合并酮癥酸中毒等T2DM并發癥；自身免疫性疾病；認知功能異常；接受隨訪。

1.2 治療方法 兩組均在PCI術之前，口服負荷劑量的阿司匹林(國藥準字：J20171021，100 mg)和氯吡格雷(國藥準字：H20123116，75 mg)，劑量分別為300 mg和600 mg。PCI術后，常規口服阿司匹林和氯吡格雷，劑量分別為100 mg/d和75 mg/d。其中INS組入院后在常規治療基礎上進行INS(國藥準字：S20153001，300 U)的持續靜脈泵入，初始劑量設置為每小時0.1 U/kg，待血糖水平穩定后，改為皮下注射。根據患者血糖水平控制INS劑量，使空腹血糖(Fasting blood glucose，FBG)為4.4～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖為4.4～7.8 mmol/L。達格列凈組在INS組基礎上使用達格列凈(國藥準字:J20170040，10 mg)，5～10 mg/次，1次/d。兩組均持續治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床相關指標： 比較兩組治療前后的體重，分別于治療前后，抽取INS組和達格列凈組患者空腹靜脈血，使用德國西門子ADVIA 2400全自動生化分析儀測定患者空腹血糖(Fasting blood glucose，FBG)和超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1c)使用日本希森美康HbA1c分析儀測定，白介素-6(Interleukin，IL-6)水平使用ELISA法進行測定，試劑盒購買自上海研啟生物科技有限公司。

1.3.2 心室重構指標： 分別于治療前后，使用美國GE LOGIQ9彩色超聲診斷儀測定患者左室舒張末期內徑(Left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室重量指數(Left ventricular mass index，LVMI)以及收縮末期容積指數(End-systolic volume index，ESVI)。

1.3.3 心肌微灌注指標： 分別于治療前后，測定患者的TIMI 血流幀數(CTFC)和心肌灌注分級(TMPG)等指標，分析心肌微灌注情況。

1.3.4 不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events，MACE)： 對患者出院后進行6個月的隨訪，隨訪方式為門診或電話，比較兩組再發AMI、死亡、心絞痛、心力衰竭等的發生率。

2 結 果

2.1 兩組治療前后臨床相關指標比較 治療前，兩組的BMI、hs-CRP、FBG、HbA1c、IL-6比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，INS組BMI明顯增加，達格列凈組BMI明顯下降，達格列凈組BMI明顯低于INS組(P<0.05)。治療后，兩組hs-CRP、FBG、HbA1c、IL-6水平均明顯下降，其中達格列凈組下降更明顯(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后臨床相關指標比較

2.2 兩組治療前后心室重構指標比較 治療前，兩組的LVEDD、LVMI以及ESVI比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，INS組和達格列凈組的LVEDD、ESVI明顯下降，LVMI明顯上升，其中，達格列凈組的LVEDD、LVMI以及ESVI變化均明顯優于INS組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后心室重構指標比較

2.3 兩組治療前后心肌微灌注指標比較 治療前，兩組的CTFC和TMPG水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組的CTFC和TMPG水平明顯下降，其中達格列凈組下降更明顯(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后心肌微灌注指標比較(幀)

2.4 兩組MACE發生情況比較 達格列凈組的MACE發生情況明顯低于INS組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良心血管事件發生情況比較[例(%)]

3 討 論

T2DM為我國居民的高發疾病，發生率約為11.6%，目前認為，T2DM患者長期高血糖狀態，可增強血管內皮損傷，促使血小板活化，使發生AMI的風險高于非T2DM患者[6]。AMI合并T2DM患者PCI治療后常采用INS進行降糖治療，但是極易引發低血糖，并可促使患者BMI的增加，效果有限[7]。目前認為，SGLT2為葡萄糖重吸收的主要運載體，在機體血糖調節中發揮重要作用，達格列凈屬于SGLT2抑制劑，可明顯降低血糖水平，提高肝臟等對INS的敏感性，同時并不增加低血糖的發生風險，安全性好[8]。通過明確達格列凈干預對患者PCI術后心室重構、心肌微灌注的影響，可為AMI合并T2DM患者的治療提供相關依據。

INS的使用可減少尿糖排泄，有助于脂質合成，促使患者體重的增加[9]。研究發現，胰島素抵抗與肥胖相關，對于T2DM患者，單獨使用INS可增加減重難度，降低INS的治療效果[10]。本研究發現，治療后達格列凈組的體重明顯低于INS組，FBG、HbA1c水平明顯低于INS組，這可能由于達格列凈可加強尿糖排泄、促進體脂消耗，進而有助于減輕患者體重和INS抵抗，增強機體對INS的敏感性，使FBG、HbA1c得以進一步改善[11]。研究發現達格列凈聯合INS治療T2DM，可有效降低INS用量，減輕INS抵抗指數，促進患者體重的下降，且安全性好[12]。研究發現，T2DM患者處于長期慢性炎癥狀態，其中以hs-CRP、IL-6等炎癥因子水平偏高為主要特征，可促使T2DM患者動脈粥樣硬化斑塊的形成以及破裂，增加AMI的發生風險[13]。本研究發現治療后達格列凈組的hs-CRP、IL-6的水平明顯低于INS組，提示達格列凈對AMI合并T2DM的治療可能通過抑制hs-CRP、IL-6等炎癥因子水平進行，但是具體機制仍需深入研究。

本研究發現，達格列凈組的心室重構指標和心肌微灌注指標均明顯優于INS組，這可能是由于達格列凈能夠明顯減緩心肌缺血過程中的Na+內流，以及Ca2+超載，促進患者心功能的改善[14]。此外，達格列凈還可通過Nfr2/ARE等通路，減輕機體氧化應激反應，達到阻礙心肌纖維化和心室肥大，提高心肌舒張功能，促進心肌重構和心肌微灌注改善的效果[15]。血脂水平的增高可促使機體糖脂代謝異常，加強血管內皮損傷，促使血管內微血栓的形成，進而使MACE的發生風險提高[16]。尿酸可通過增強機體氧化應激反應，促進炎癥因子表達，降低INS敏感性，而與MACE的發生明顯相關[17]。本研究發現，達格列凈組的MACE發生情況明顯低于INS組，這可能是由于達格列凈能夠通過促進尿糖排泄，增強機體對脂肪的分解，降低血尿酸水平，進而使炎癥和氧化應激反應減輕，達到抑制微血管病變，增強斑塊穩定性的效果，使MACE的發生風險明顯下降[18]。目前認為，達格列凈可明顯改善機體中三酰甘油和血尿酸水平，促使高密度脂蛋白水平的提高，進而達到改善機體糖脂代謝的效果[19]。研究發現，達格列凈可明顯改善心絞痛合并T2DM患者的心血管結局，且并未增加生殖系統感染等并發癥的發生風險[20]。也有研究發現，達格列凈可明顯改善巨噬細胞浸潤，抑制炎癥相關基因的表達，減輕1型糖尿病小鼠的動脈硬化程度。

綜上所述，達格列凈干預可明顯抑制AMI合并T2DM患者PCI術后的炎癥指標，促進血糖指標、心室重構、心肌微灌注的改善，以及MACE發生風險的下降。