IgA腎病患者血清腎胺酶及miR-21與腎纖維化的關系研究*

常曉東,薛 痕

(四川大學華西醫院雅安醫院腎內科，四川 雅安 400016)

免疫球蛋白A(IgA)腎病是我國原發性腎小球疾病的主要病理類型，其病理特征為腎小球系膜區IgA等免疫復合物沉積[1]。IgA腎病患者確診后約20%的患者于10年內逐漸發展為終末期腎病(ESRD)。腎間質纖維化是多種腎臟疾病發展為終末期腎病的共同途徑[2]。目前，關于IgA腎病患者腎間質纖維化的原因尚不清楚。腎胺酶是一種黃素腺嘌呤二核苷酸依賴的胺氧化酶,其主要由腎臟的小管上皮細胞分泌[3]。在腎胺酶發現初期，主要認為其對血壓有影響[4-5]。隨著研究的深入，研究人員發現腎胺酶對腎臟也有保護作用[6]。miR-21是腎臟特異性表達的微小RNA，已有研究表明，其在腎纖維化形成中起著重要的調控作用[7]。但是關于血清腎胺酶與IgA腎病患者腎纖維化的關系目前研究的較少。因此，本研究擬探討IgA腎病患者血清腎胺酶與腎纖維化的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年7月在四川大學華西醫院雅安醫院腎內科經腎穿刺活檢病理檢查確診且資料完整的109例原發性IgA腎病患者為研究對象。依據2016年IgA腎病牛津病理分型標準中腎小管萎縮與腎間質纖維化程度將患者分為三組。T0組：腎小管萎縮與腎間質纖維化比例小于或等于25%；T1組：腎小管萎縮與腎間質纖維化比例大于25%～50%；T2組：腎小管萎縮與腎間質纖維化比例大于50%。納入標準：(1)年齡大于或等于18歲；(2)腎活檢腎小球數目大于10個；(3)腎活檢前未使用過糖皮質激素、免疫抑制劑等。排除標準：繼發性IgA腎病。本研究經醫院倫理委員會批準，所有入選者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床資料和實驗室檢查 收集患者性別、年齡、平均動脈壓、肝功能、腎功能、24 h尿蛋白量等資料。

1.2.2miR-21、血清腎胺酶、氧化應激、炎性相關指標、纖維化相關指標檢測 采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清腎胺酶、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及轉化生長因子β(TGF-β)。miR-21采用熒光定量聚合酶鏈反應(PCR)方法檢測。

2 結 果

2.1IgA腎病患者一般情況比較 109例IgA腎病患者中T0組患者31例，T1組患者41例，T2組患者37例。T1組較T0組、T2組較T1組患者肌酐清除率低，差異均有統計學意義(P<0.05)；T1組較T0組、T2組較T1組患者收縮壓升高，差異有統計學意義(P<0.05)；T1組較T0組、T2組較T1組患者血紅蛋白水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組患者臨床資料比較

2.2各組患者血清miR-21、腎胺酶、SOD、MDA、IL-6、TNF-α及TGF-β水平情況 T0組患者血清腎胺酶水平較T1組高，miR-21較T1組低，差異均有統計學意義(P<0.05)；T1組患者血清腎胺酶水平較T2組高，miR-21較T1組低，差異均有統計學意義(P<0.05)。T0組患者血清MDA、IL-6、TNF-α及TGF-β水平均較T1組低，血清SOD水平較T1組高，差異均有統計學意義(P<0.05)；T1組患者血清MDA、IL-6、TNF-α及TGF-β水平均較T2組低，血清SOD水平較T2組高，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.3血清腎胺酶與纖維化指標及氧化應激指標的相關性 簡單線性回歸相關性分析發現，血清腎胺酶水平與血清TGF-β水平呈負相關(P<0.05)；與SOD呈正相關(P<0.05)；與IL-6、TNF-α、MDA水平呈負相關(P<0.05)。見表3。

表2 各組患者血清指標情況

表3 血清腎胺酶水平與血清相關指標相關性

3 討 論

IgA腎病是目前我國原發性腎病中最主要的病理類型。腎間質纖維化是各種腎臟疾病發展為終末期腎病的最終途徑。腎間質纖維化越重，患者預后越差。本研究中，隨著腎間質纖維化的加重，患者腎功能損害加重、血壓增高、貧血加重。

早期研究發現，腎間質纖維化可以早期治療、延緩腎功能惡化。IgA腎病具有臨床表現多樣、隱匿，且臨床表現與腎組織病理變化不一致的特點。腎穿刺活檢是診斷IgA腎病的“金標準”，卻是有創性檢查。尋找IgA腎病患者腎纖維化的新的無創性標志物可以更好地早期評估病情，積極治療，延緩疾病的發展。

腎胺酶是一種主要由腎近端小管分泌的蛋白，是唯一分泌入血代謝分解兒茶酚胺的單胺氧化酶。腎胺酶早期研究主要集中于心血管系統方面。研究發現，腎胺酶可以降低血壓、控制心率和抑制心肌肥厚[8]。近年來，有研究發現，腎胺酶還具有腎臟保護作用[6]。有研究發現，在急性缺血性腎損傷中，如果予大鼠預先注射抗腎胺酶抗體，大鼠的血肌酐水平、腎小管壞死及細胞凋亡水平均有明顯升高[9]。有研究發現，與野生型小鼠相比，腎胺酶基因敲除小鼠腎臟缺血再灌注損傷后腎小管損傷及凋亡程度更加嚴重，而補充外源性腎胺酶可有效減少急性腎損傷[10]。還有研究發現腎胺酶對糖尿病腎病小鼠有保護作用[11]。有研究人員對72例行腎活檢的患者進行研究發現，腎組織腎胺酶表達與腎臟的病變嚴重程度相關，腎胺酶表達水平越低，腎臟病變程度越重[12]。研究發現，腎胺酶可以抑制人腎小管上皮細胞間質轉分化，抑制腎纖維化的發生[13]。有研究發現，在高血壓患者中，尿中腎胺酶的降低與高血壓腎損傷有關[14]。本研究發現，IgA腎病患者隨著腎纖維化的加重，血清腎胺酶逐漸降低，并且血清腎胺酶水平與血清TGF-β水平呈負相關，提示IgA腎病患者血清腎胺酶水平可以預測腎纖維化的程度。這提示腎胺酶可以預測IgA腎病患者腎臟纖維化。

氧化應激及炎癥狀態與IgA腎病患者腎臟纖維化相關。YOU等[12]研究發現，IgA腎病患者血清氧化應激相關因子升高，而抗氧化應激相關分子降低，并且IgA腎病患者血清氧化應激指標水平與腎小球硬化比例、腎小管纖維化等有關。楊天開等[14]研究發現，血清IL-6、TNF-α水平越高，IgA腎病患者腎臟病理類型越嚴重。本研究也發現，隨著腎纖維化的發展，血清MDA、IL-6、TNF-α及炎癥相關指標均升高。SOD水平降低。動物實驗中，已有研究發現腎胺酶可以通過減輕氧化應激反應減輕大鼠腎纖維化[15]。本研究發現，IgA腎病患者中腎胺酶與MDA、IL-6、TNF-α呈負相關，與SOD呈正相關，這提示在IgA腎病患者中腎胺酶可能通過減輕氧化應激及炎性反應，減輕IgA腎病患者腎纖維化，但具體機制還需要進一步研究。miR-21是腎臟特異性表達的微小RNA，本研究也發現隨著腎纖維化的加重，miR-21的表達明顯增加，提示miR-21與腎纖維化密切相關。

綜上所述，IgA腎病患者血清腎胺酶及miR-21與腎纖維化程度相關。腎胺酶可能通過減輕氧化應激及炎癥狀態減輕腎纖維化。但由于本研究僅為觀察性研究，其具體機制還需要進一步研究。