應(yīng)用托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性及安全性

孟 濤

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)疾病之一，它是一種以關(guān)節(jié)對(duì)稱發(fā)展的慢性滑膜炎為特征的自身免疫性疾病，伴隨著疾病的不斷進(jìn)展，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)及周圍組織的破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和自理能力。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎經(jīng)典的治療方案，是使用包括甲氨蝶呤、來氟米特在內(nèi)的改善病情抗風(fēng)濕藥（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs），因 為這類藥物可以延緩患者關(guān)節(jié)病情的進(jìn)展，可以改善患者關(guān)節(jié)癥狀，進(jìn)而保護(hù)患者關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量，因此這類藥物目前仍是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一線藥物。然而，傳統(tǒng)DMARDs存在起效緩慢，對(duì)部分患者效果不佳等缺點(diǎn)。

托法替布是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑。近年來應(yīng)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，有研究表明聯(lián)合應(yīng)用托法替布和DMARDs可能是一種更為有效的治療方案。而在最新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南中，也提示托法替布可能具有重要的治療價(jià)值。因此，本文就聯(lián)合應(yīng)用托法替布和DMARDs對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性及安全性進(jìn)行評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我科2020年9月-2021年8月收治的因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎住院的患者共81例作為研究對(duì)象。其中，男性患者20例（24.7%），女性患者61例（75.3%），平均年齡（58.6±13.6）歲，平均身高（159.4±6.4）cm，平均體質(zhì)量（57.0±9.4）kg。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：基于患者關(guān)節(jié)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及影像學(xué)檢查，符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）聯(lián)合提出的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；入院前已正規(guī)使用傳統(tǒng)DMARDs藥物（甲氨蝶呤或來氟米特），現(xiàn)為求進(jìn)一步治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，入住我科的患者。②排除標(biāo)準(zhǔn)：患者一般身體狀況較差，合并有心臟病或慢性肺功能不全等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；有惡性腫瘤，結(jié)核，活動(dòng)性感染等疾病的患者；因未正規(guī)治療（如院外長(zhǎng)期使用激素）等其他原因，需住院行進(jìn)一步治療的患者；有托法替布使用禁忌癥的患者。

1.3 治療方法 患者入院前或在入院后使用托法替布前，已正規(guī)使用傳統(tǒng)DMARDs藥物（甲氨蝶呤：每周1次，每次10 mg。或使用來氟米特：每天1次，每次20 mg）達(dá)4周或以上。入院后繼續(xù)予以傳統(tǒng)DMARDs藥物口服，并完善檢查，包括血常規(guī)、血電解質(zhì)、肝功能、腎功能、C反應(yīng)蛋白、血沉等，評(píng)估患者疼痛評(píng)分和巴氏指數(shù)，記錄相關(guān)基線數(shù)據(jù)。同時(shí)，予完善心電圖、胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、腹部超聲或腹部CT、血清腫瘤標(biāo)記物等檢查檢驗(yàn)，以排查患者是否有惡性腫瘤、結(jié)核、活動(dòng)性感染等疾病，評(píng)估患者是否存在使用托法替布的用藥禁忌。患者排除用藥禁忌，經(jīng)知情同意后，予以聯(lián)合應(yīng)用托法替布和傳統(tǒng)DMARDs藥物控制病情，傳統(tǒng)DMARDs藥物用法用量同前文所述，托法替布用法用量為每天2次，每次5 mg。予聯(lián)合用藥5～7天后，復(fù)查患者血常規(guī)、血電解質(zhì)、肝功能、腎功能、C反應(yīng)蛋白、血沉等指標(biāo)，再次評(píng)估患者疼痛評(píng)分和巴氏指數(shù)，記錄相關(guān)治療后數(shù)據(jù)。其中，血常規(guī)、血電解質(zhì)、肝功能、腎功能、C反應(yīng)蛋白、血沉等檢驗(yàn)指標(biāo)，均由我院檢驗(yàn)科使用統(tǒng)一儀器及試劑檢驗(yàn)報(bào)告。患者疼痛評(píng)分使用“0-10數(shù)字疼痛強(qiáng)度量表”，即0分代表無痛，1～3分代表輕度痛，4～6分代表中度痛，7～9分代表重度痛，10分代表最劇烈疼痛，患者在宣教后告知評(píng)估者最接近關(guān)節(jié)疼痛程度的數(shù)值，并予以記錄。巴氏指數(shù)評(píng)分即自理能力評(píng)估，患者在宣教后，回答評(píng)估者詢問問題，獲得相應(yīng)分值，總分0分代表所有日常生活全部需要幫助，總分100分代表日常生活完全可以自理，無需他人幫助。詢問的問題包括完成以下生活項(xiàng)目的自理能力情況：進(jìn)食，洗澡，修飾，穿衣，控制大便，控制小便，如廁，床椅轉(zhuǎn)移，平地行走45 m，上下樓梯。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄并分析患者聯(lián)合應(yīng)用托法替布和傳統(tǒng)DMARDs藥物前后的關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分（0-10），巴氏指數(shù)（0-100），炎癥指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白、血沉），血常規(guī)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)），血電解質(zhì)（鉀、鈉、鈣、鎂），肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶、總蛋白、球蛋白、白蛋白）和腎功能（肌酐、尿素氮、尿酸）。患者用藥后，注意觀察并記錄分析其感染等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，運(yùn)用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；計(jì)數(shù)資料以例和率表示。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分、巴氏指數(shù)評(píng)分、炎癥指標(biāo)的比較 患者聯(lián)合用藥后對(duì)比聯(lián)合用藥前，患者的疼痛評(píng)分下降，巴氏指數(shù)升高，炎癥指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白和血沉）下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。見表1。

表1 患者疼痛評(píng)分、巴氏指數(shù)、炎癥指標(biāo)在治療前后的比較（±s）

2.2 患者治療前后血常規(guī)的比較 患者聯(lián)合用藥后對(duì)比聯(lián)合用藥前，患者的血常規(guī)指標(biāo)（包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)）均無顯著變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 患者血常規(guī)在治療前后的比較（±s）

2.3 患者治療前后血電解質(zhì)的比較 患者聯(lián)合用藥后對(duì)比聯(lián)合用藥前，其血電解質(zhì)指標(biāo)（包括血鉀、血鈉、血鈣、血鎂方面）均無顯著變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 患者血電解質(zhì)在治療前后的比較（±s）

2.4 患者治療前后肝功能的比較 患者聯(lián)合用藥后對(duì)比聯(lián)合用藥前，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白在內(nèi)的肝功能指標(biāo)均無顯著變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但患者聯(lián)合用藥后的總蛋白和球蛋白較聯(lián)合用藥前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 患者肝功能在治療前后的比較（±s）

2.5 患者治療前后腎功能的比較 患者聯(lián)合用藥后對(duì)比聯(lián)合用藥前，腎功能指標(biāo)（包括肌酐、尿素氮、尿酸）均無顯著變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 患者肝功能在治療前后的比較（±s）

2.6 患者聯(lián)合用藥后不良反應(yīng)情況 所有患者聯(lián)合用藥后，均未出現(xiàn)感染、皮疹、過敏反應(yīng)等用藥相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

3.1 托法替布的作用機(jī)制及療效 ①托法替布是一種非選擇性的JAK抑制劑。JAK是一種細(xì)胞胞內(nèi)酶，可傳導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子與其受體相互結(jié)合后所產(chǎn)生的信號(hào)，從而對(duì)細(xì)胞免疫功能產(chǎn)生影響。托法替布通過對(duì)JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（包括滑膜炎和血管炎）的相關(guān)炎癥起到控制作用，進(jìn)而緩解關(guān)節(jié)癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，降低炎癥指標(biāo)。②國(guó)外已有一些研究探討了使用托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性。Mueller R B等通過對(duì)瑞士一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中144例患者納入分析，給予患者托法替布每日2次，每次5 mg用量，通過評(píng)估患者關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、血沉等，發(fā)現(xiàn)患者用藥后關(guān)節(jié)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病情得到緩解。Bird P等通過通過對(duì)澳大利亞國(guó)家風(fēng)濕病用藥數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析，納入分析1950例患者信息，報(bào)道使用托法替布可以有效緩解疾病活動(dòng)度，改善患者病情。類似的，Bilgin E等通過對(duì)247例土耳其患者的分析，發(fā)現(xiàn)其中158例接受正規(guī)托法替布治療的患者中，112例患者達(dá)到病情顯著緩解，炎癥指標(biāo)及關(guān)節(jié)腫痛活動(dòng)度低。國(guó)內(nèi)亦有部分研究報(bào)道了托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效。周萌萌等通過對(duì)門診患者的隨訪，發(fā)現(xiàn)共45例完成隨訪的患者中，托法替布對(duì)既往使用生物制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎失敗的患者同樣有效，患者均血沉較前下降，關(guān)節(jié)癥狀較前好轉(zhuǎn)。高樂女等通過聯(lián)合應(yīng)用托法替布和甲氨蝶呤治療既往傳統(tǒng)療法療效不佳的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者21例，發(fā)現(xiàn)患者存在腫脹及壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)量較治療前顯著減少，而血沉亦在治療后有所下降。

本研究通過在已正規(guī)使用傳統(tǒng)DMARDs藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合用藥托法替布，對(duì)比用藥前后患者的C反應(yīng)蛋白、血沉、關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分和巴氏指數(shù)，發(fā)現(xiàn)患者聯(lián)合用藥后C反應(yīng)蛋白和血沉較前下降，關(guān)節(jié)疼痛較聯(lián)合用藥前緩解，巴氏指數(shù)較前上升，與既往國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致，進(jìn)一步驗(yàn)證了使用托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性。其中，C反應(yīng)蛋白和血沉均為炎癥指標(biāo)，該指標(biāo)的下降提示患者關(guān)節(jié)滑膜炎可能得到有效的控制，病情活動(dòng)度較前下降，進(jìn)而延緩了疾病的進(jìn)展，減少關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，對(duì)疾病的治療具有重要意義。關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分的下降，提示患者關(guān)節(jié)癥狀的改善，可顯著減輕患者的痛苦，提高患者的滿意度和信任度，也將對(duì)提高患者依從性，引導(dǎo)患者繼續(xù)堅(jiān)持隨訪，接受正規(guī)治療具有促進(jìn)作用。巴氏指數(shù)的提高代表了患者自理能力的提高，對(duì)于因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎而影響日常生活的患者具有重要的意義，有效減輕了患者家庭及社會(huì)的陪護(hù)負(fù)擔(dān)。

3.2 使用托法替布的安全性 在應(yīng)用托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的同時(shí)，其用藥安全性也需重點(diǎn)關(guān)注。Machado MAA等通過觀察21832例既往使用甲氨蝶呤的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者更新治療方案后情況（0.8%使用托法替布，24.7%使用除甲氨蝶呤外的其他傳統(tǒng)DMARDs，61.2%使用腫瘤壞死因子抑制劑，13.3%使用其他藥物），報(bào)道托法替布的使用并未增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)。Winthrop K L等通過對(duì)比托法替布和阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的安全性，報(bào)道使用小劑量托法替布（每日2次，每次5 mg）發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)與阿達(dá)木單抗類似，但較大劑量使用（每日2次，每次10 mg）會(huì)對(duì)年齡大于65歲患者增加感染風(fēng)險(xiǎn)，故建議應(yīng)用小劑量托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。本研究對(duì)比了納入患者聯(lián)合用藥前后，血常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、腎功能的情況。患者聯(lián)合用藥前后，血常規(guī)（包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)）、電解質(zhì)（包括血鉀、血鈉、血鈣、血鎂）、腎功能（包括肌酐、尿素氮、尿酸）無顯著變化。在肝功能中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白聯(lián)合用藥前后無顯著變化，但聯(lián)合用藥后總蛋白和球蛋白較聯(lián)合用藥前顯著下降。因白蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此總蛋白的下降可能系球蛋白所致。聯(lián)合使用托法替布后所致球蛋白較前顯著下降原因尚不明確，可能系托法替布的免疫調(diào)節(jié)功能所致。雖然患者用藥后球蛋白降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但平均僅下降1.7 g/L，尚無患者出現(xiàn)低球蛋白血癥，住院期間也未出現(xiàn)感染等不良反應(yīng)，故此用藥方案總體安全。但托法替布對(duì)患者總蛋白及球蛋白的影響，尚需進(jìn)一步隨訪觀察，以判斷其長(zhǎng)期用藥后是否會(huì)引起低球蛋白血癥并誘發(fā)感染等。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用托法替布和DMARDs，可以安全、有效地減輕患者關(guān)節(jié)疼痛，提高患者日常生活自理的能力，降低炎癥指標(biāo)。但托法替布對(duì)患者總蛋白和球蛋白的影響，仍需更長(zhǎng)時(shí)間隨訪觀察。