腸癌患者化療中嚴重不良反應的防治對策

唐倩嵐 朱斌 馬雁

摘 要 目的：從臨床藥師的角度探討腸癌患者化療過程中出現嚴重不良反應的防治對策。方法：回顧典型病例及文獻學習，分析腸癌患者的嚴重不良反應，討論防治對策。結果：患者使用伊立替康前需使用阿托品進行預處理；奧沙利鉑過敏反應通常發生在多個用藥周期之后，同時聯合蛋白類靶向藥物（如貝伐珠單抗）更易發生過敏反應；使用西妥昔單抗容易導致嚴重皮癥的發生，且發病率和嚴重程度通常與西妥昔單抗劑量相關。結論：臨床上，腸癌患者化療時應該注意高危患者的篩查，出現嚴重輸液反應時應注意臨床癥狀的鑒別，及時準確選擇合理的治療藥物，規范化療前預處理，降低抗癌治療中的不良反應。

關鍵詞 腸癌 日間化療 輸液反應 防治對策

中圖分類號：R730.53； R735.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）01-0038-03

Prevention and treatment of severe transfusion reactions in patients with colorectal cancer

TANG Qianlan， ZHU Bin， MA Yan

（Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the prevention and treatment of serious adverse reactions in the chemotherapy of patients with colon cancer from the perspective of clinical pharmacists. Methods： The serious adverse reactions of colon cancer patients were analyzed by reviewing typical cases and literature and the prevention and treatment measures were discussed. Results： Patients needed to be pretreated with atropine before using irinotecan. Allergy caused by oxaliplatin usually occurred after several cycles of medication and was even more likely to occur when it was combined with protein targeted drugs （such as bevacizumab）. Severe skin lesions were caused when cetuximab was used and the incidence and severity were usually associated with its dose. Conclusion： Great attention should be paid in clinic to the screening of high-risk patients during chemotherapy to patients with colorectal cancer and also to the identification of clinical symptoms when a serious infusion reaction occurred， and the reasonable treatment drugs should be timely and accurately selected and the pretreatment should be also standardized before chemotherapy so as to reduce the adverse reactions in anti-cancer treatment.

KEy wORDS intestinal cancer； daytime chemotherapy； infusion reaction； prevention and treatment

在我國，腸癌發病率、死亡率在惡性腫瘤中均位居前5位，已成為嚴重危害我國人民健康的疾病。縱觀世界惡性腫瘤流行病趨勢和我國城市癌癥發病譜變化，預計腸癌在今后很長時間將會成為威脅我國人民健康的主要瘤種[1-2]。目前針對腸癌的治療主要是手術和化療，對于無法通過手術根治切除的腸癌患者而言，化療依然是主要的治療手段[3]。化療主要采用靜脈滴注的方式給藥，但長期頻繁的注射給藥會給機體造成嚴重損傷，同時化療藥物所致的不良反應也給患者的精神造成巨大壓力。因此在腸癌患者尤其是高危患者進行化療過程中嚴重不良反應的防治就顯得尤為重要。

本研究通過典型病例回顧及文獻學習，討論腸癌患者日間化療過程中嚴重不良反應的臨床診斷和治療及不良反應的高危因素，同時從臨床藥師進行藥學監護工作的角度提出防治策略，以期提高抗腫瘤藥物治療的安全性、有效性。

1 案例回顧

1）案例一：

患者，男，67歲。因直腸癌術后肺轉移入我院進行日間化療。既往病史：患者于2016-07行直腸癌根治術，術后病理示：（直腸）中-低分化腺癌，局部為黏液腺癌，癌侵及固有肌層外纖維脂肪組織，神經見癌侵犯，上、下切緣及手術吻合口近端組織、遠端組織未見癌累及，腸旁淋巴結（3/6）見癌轉移，另見癌結節12枚。2016-08-18開始予以XELOX方案化療8周期，定期隨訪。患者于2017-06-29兩肺多發轉移可能，左側鎖骨上區淋巴結腫大。2017-07-06—2017-10-26予以FOLFIRI+愛必妥化療8療程。患者于2017-11-13行肝轉移灶消融治療。2017-12-01—2018-03-23予伊立替康+愛必妥方案C1-5化療，C2出院后出現3度白細胞減少，2度中性粒細胞減少，予吉粒芬5支連續5 d升白細胞治療后恢復。2018-04-13—2018-08予以愛必妥900 mg d1+依立替康治療。治療后自覺無明顯不適。后因化療耐受性差，停靜脈化療，口服替吉奧維持治療。2018-10-20—2019-02-15行伊立替康單藥化療8次，化療后胃部不適，化療后24 h PEG-CSF預防性升白細胞化療后復查腫瘤標記物較前減少，肺轉移病灶較前縮小。2019-03-16起口服瑞戈非尼80 mg，2019-05復查評估CT提示：兩肺多發轉移較前增多增大，左鎖骨區小淋巴結影，較前稍增多，部分略增大。2019-07-30患者門診行伊立替康化療，輸注伊立替康20 min左右，出現譫妄、意識喪失，伴流涎、肌肉震顫，考慮膽堿能危相，給予特級護理，吸氧，禁食，測血糖，患者神志轉清，上述癥狀消失。

2）案例二：

患者，男，61歲，無藥物過敏史。患者因乙狀結腸癌伴肺、肋骨轉移入我院進行化療。既往病史：患者于2014-09確診乙狀結腸癌。2014-09—2015-04予以XELOX方案化療6個周期，有好轉。2016-07-13左肺結節穿刺活檢病理：腺癌，轉移可能。術后XELOX化療5周期。患者于2018-07-05基因檢測：kras基因第2外顯子呈突變型，MSS、EBER原位雜交檢測陰性。2018-07-18予以第1周期全身化療：貝伐珠單抗600 mg d1+奧沙利鉑230 mg d1+希羅達1 500 mg po bid d1～14。化療后出現Ⅰ度手臂麻木。復查血常規無異常。患者于2018-08-13門診奧沙利鉑輸液治療數分鐘后，患者出現皮膚潮紅及神志喪失，呼之不應。予以心臟按壓等心肺復蘇搶救治療，未見好轉，考慮過敏性休克。

2 結果

2.1 案例一點評

案例中患者出現譫妄、意識喪失，伴流涎、肌肉震顫等癥狀符合膽堿能綜合征的臨床表現。依據國際腫瘤化療藥品不良反應評價系統通用不良反應術語標準4.0版[4]，該患者符合3級表現，屬于嚴重不良反應。該患者67歲，屬于高危人群，在輸注伊立替康前未預防性使用阿托品可能是導致不良反應發生的原因。

2.2 案例二點評

案例中患者輸注奧沙利鉑數分鐘后皮膚潮紅及神志喪失，呼之不應，符合奧沙利鉑引發過敏反應的臨床表現，按照Ring-Messmer過敏反應嚴重程度評價標準[5]，該患者屬于Ⅳ度。奧沙利鉑過敏反應通常發生在多個用藥周期之后，同時聯合蛋白類靶向藥物（如貝伐珠單抗）更易發生過敏反應，這可能是該患者發生過敏反應的主要原因。

3 討論

藥品不良反應是臨床藥師開展藥學監護的重要切人點。臨床藥師需要掌握豐富的藥學知識，理論結合實踐，為臨床提供合理的藥物治療建議。做好用藥宣教，良好的用藥依從性既是藥物治療效果的保障，也是做好藥品不良反應監測的重要內容。臨床藥師參與臨床藥物治療是對醫師藥物知識的補充，促進了藥物使用的安全和有效，使患者最大程度地獲益。通過兩例典型案例回顧及相關文獻學習，我們提出相關防治對策，具體如下。

3.1 加強對高危人群的鑒別與監護

使用伊立替康的患者中年齡大于60歲的老年患者發生膽堿能綜合征發生率明顯高于60歲以下患者；伊立替康所致膽堿能綜合征具有明顯的劑量相關性，高劑量組高發[6-7]。因此使用伊立替康時，臨床藥師應重點加強監測和觀察老年患者用藥后可能發生的不良反應。

奧沙利鉑導致的過敏反應中女性患者明顯高于男性[8]；過敏反應的中位療程數為5個療程，出現過敏反應時患者已接受的奧沙利鉑的中位累積劑量為1 200 mg（400～1 600 mg），過敏反應在奧沙利鉑滴注開始后5～360 min發生，中位時間180 min；與蛋白類靶向藥物如西妥昔單抗、貝伐珠單抗或其他易產生過敏反應的藥物聯用時更易發生過敏反應；腎功能受損，會延緩奧沙利鉑的清除，容易發生過敏反應。臨床藥師在抗腫瘤藥物治療前，有必要對上述高危患者進行篩查，重點監護。

3.2 嚴重不良反應鑒別

伊立替康導致的膽堿能危相表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、多汗、流淚、皮膚濕冷、口腔分泌物增多、瞳孔縮小等[6]。

奧沙利鉑導致的過敏反應臨床表現多樣，嚴重程度不一，輕者僅表現為單純的皮膚過敏癥狀如皮疹、蕁麻疹、結膜炎和鼻炎等，嚴重者可出現支氣管痙攣、血管性水腫、低血壓及過敏性休克甚至心跳呼吸驟停，威脅患者的生命[8]。臨床藥師應該充分掌握各類不良反應的臨床表現，在不良反應發生時能夠及時準確地鑒別。

3.3 針對各類不良反應選擇合理藥物及治療方法

發生膽堿能危象應立即給予阿托品（青光眼及前列腺增生患者禁用）0.4～1.0 mg靜脈注射，每間隔3～5 min重復前次劑量的一半，直至毒蕈堿樣不良反應控制為止；同時靜脈注射解磷定50～250 mg，以后每5 min 50 mg，總量可達l～2 g，但應防止過量，以免使膽堿能危象轉化為肌無力危象。

對于輕度的過敏反應，經過停藥、對癥處理（如吸氧、降壓、降溫等）和抗過敏治療（5-羥色胺受體阻斷劑和糖皮質激素）后，過敏反應均可完全緩解。若尚未完成當次奧沙利鉑化療，可予減慢滴注速度繼續化療，輸注過程中需密切監測患者一般生命體征和化療反應。對于嚴重的、威脅生命的過敏反應，如過敏性休克、氣管平滑肌痙攣、心臟和/或呼吸驟停，需立即停藥并采取積極的搶救措施，如吸氧（必要時配合氣管切開）、補充血容量、升壓、心肺復蘇、抗過敏及其他對癥支持治療，并密切觀察患者意識、一般生命體征、尿量及其他臨床變化直至患者意識正常、一般生命體征平穩。對于此類患者，后續應禁止使用含奧沙利鉑方案的化療。

Pinto等[9]研究發現，使用西妥昔單抗的患者60%～80%可出現皮疹，嚴重皮疹可達5%～20%，且發病率和嚴重程度通常與西妥昔單抗劑量相關。3級皮疹發生時，至少要停藥3周，嚴重者可口服維甲酸，靜脈輸注糖皮質激素、抗組胺藥或抗生素（如阿莫西林克拉維酸鉀、慶大霉素等）有較好的療效；4級皮疹需即刻停藥，治療方法與3級皮疹相同[9]。Tastekin等[10]研究發現，2級和3級皮膚毒性患者用篤耨香樹中提取的香皂制成的油涂抹在皮疹處，每日2次，完全緩解率分別為100%和33%，其余3級皮膚毒性的患者經此治療后可降至1級。

3.4 規范化療前預處理

對有急性嚴重乙酰膽堿能綜合征既往史的患者，下次應用伊立替康前30 min應預防性使用阿托品。

對于發生輕、中度過敏的患者，再次使用時予糖皮質激素、抗組胺制劑等預處理后，往往可以順利完成后續化療。使用奧沙利鉑期間注意保暖，避免冷刺激，如溫水刷牙洗臉、不進食冰冷食物，輸液時盡量不要坐在出風口，避免接觸金屬物品。

4 結語

臨床上應該注意高危患者的篩查，臨床癥狀的鑒別，及時準確選擇合理的治療藥物，規范化療前預處理，降低抗癌治療中的不良反應。臨床藥師作為醫療團隊中的一員，隨著知識水平的提高和經驗的積累，在促進合理用藥方面的作用也將日益凸顯。

參考文獻

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[10] Tastekin D， Tambas M， Kilic K， et al. The efficacy of Pistacia terebinthus soap in the treatment of cetuximab-induced skin toxicity[J]. Invest New Drugs， 2014， 32（6）： 1295-1300.