黏合劑功能性指標對制劑的影響

王如意 劉怡

摘 要 藥用輔料是藥品的重要組成部分，不僅影響藥品質量和療效，對藥品生產的工藝也有影響。同一輔料在不同的制劑中使用，會表現出不同的功能，對于這些功能性指標，需要根據質量源于設計（QbD）原則來確認。本文綜述黏合劑功能性指標對制劑的影響，希望對制劑研發中黏合劑的功能性指標選擇提供一些參考。

關鍵詞 藥用輔料 黏合劑 功能性指標 質量標準

中圖分類號：R943 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）01-0075-05

Effect of binder’s functionality-related characteristics on drug preparation

WANG Ruyi， LIU Yi

（Shanghai Ashland Chemical Technology Development Co.， Ltd.， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Pharmaceutical excipients are important components for drug preparations， and can affect not only the quality and efficacy of drugs， but also the production process of drugs. The same excipient with different dosage or its application in different preparations will show different functions. Therefore， in addition to the specified quality items in pharmacopoeia or other quality standard， some other functionality-related characteristics are crucial and need to be confirmed according to the principle of quality by design （QbD）. The selection and function of binder’s functionality-related characteristics are reviewed so as to provide some references for the selection of binder quality items in drug preparation development.

KEy wORDS pharmaceutical excipients； binder； functionality-related characteristics； quality standard

藥用輔料是藥品重要組成部分，是制劑實現其功能的載體，不僅影響到藥品質量和穩定性，也影響到藥品生產的工藝。所以藥用輔料質量的控制與原料一樣重要。據統計，我國藥品生產常用的藥用輔料約543種，有132種執行藥典標準，33種執行局或部頒標準，341種執行國標/化工/企業標準，還有一部分執行地方或國外藥典標準[1] 。輔料除了滿足這些基本的標準要求之外，還應該結合具體藥品生產工藝和藥品的關鍵質量屬性（critical quality attributes， CQAs）等要求，研究并制定輔料的功能性指標及其控制范圍，即關鍵物料屬性（critical material attribute，CMA）。中國藥典指出在藥物制劑中使用的藥用輔料通常具有特定的功能性，歸屬不同的功能類別，而對輔料功能性和制劑性能具有重要影響的物理化學性質，可稱為藥用輔料的功能性相關指標。并且藥用輔料功能性相關指標的評價應針對特定制劑及其處方工藝，并通常采用多種研究方法對功能性相關指標進行研究[2] 。美國藥典指出影響藥品CQAs的輔料性質是與特定的處方和工藝相關的，而這些輔料性質在USP或NF的專論中并未進行評估，需將質量源于設計（quality by design，QBD）原則應用于輔料質量和性能的評估[3] 。歐洲藥典認為輔料功能性指標是由它的物理和化學性質所決定，有時由副產品的含量或所用的添加劑決定。輔料的功能只能在一定的處方和工藝條件下，使用多種分析方法進行評估[4] 。同一輔料，用量不同，或者在不同的制劑中使用，會表現出不同的功能，所以輔料的功能性指標與制備工藝及最終劑型等息息相關。本文就黏合劑主要功能性指標對制劑的影響進行綜述，希望對制劑研發中黏合劑的功能性指標選擇提供一些參考。

1 粒徑

粒徑是粉體的基本性質，是用來表示粉體顆粒尺寸大小的幾何參數。對于藥用輔料而言，同一種輔料，粒徑的差異往往會影響它在制劑中的應用。

黏合劑在濕法制粒過程中因加入方式不同，對粒徑的影響也不一樣。當黏合劑以溶液形式加入時，粒徑對制粒過程及制得的顆粒無影響，但是對溶液制備過程會產生一定影響。比如配制溶液時選擇較粗粒徑的規格就可以更好地分散，防止黏合劑表面因快速水化而聚集成團，有利于縮短黏合劑溶液配制時間。當黏合劑干加，再加水濕法制粒時，黏合劑粒徑會影響制粒過程及制得顆粒的粒徑。以不同粒徑的羥丙纖維素（HPC）為黏合劑，以干粉形式加入底物，再加入水為潤濕劑高剪切制粒，結果，小于63 μm粒徑的HPC制得的顆粒粒徑主要為150～355 μm，且更均勻，而大于106 μm粒徑的HPC制得的顆粒粒徑主要集中為355～500 μm，但黏合劑粒徑對片劑硬度影響較小[5] 。

對于熔融制粒，不同粒徑和黏度的PEG為黏合劑與一水乳糖一起熔融制粒，采用低黏度黏合劑時，粒徑對顆粒的形成影響較小，此時成粒的主要機理為熔融的黏合劑在固體顆粒上的分布，而采用高黏度黏合劑時，粗粒徑得到粒徑更粗的顆粒，此時成粒的主要機理為粉體不斷粘結在熔融的聚乙二醇（PEG）上[6] 。

采用雙螺桿擠出制備顆粒時，細粒徑的泊洛沙姆（D50為26.3 mm）與粗粒徑的泊洛沙姆（D50為342.8 mm）得到顆粒的可壓性接近[7] ，可能是由于擠出制粒時雙螺桿可以對粉體實施較大的機械功，將粗粒徑的粉體磨碎，消除了粒徑帶來的影響。

當聚合物作為干性黏合劑用于干法制粒或直接壓片時，粒徑不僅影響流動性，更重要的是可能會影響黏合劑的效率和制得顆粒或片劑的性質。Kristina等[7] 發現，直接壓片時，粒徑較細的黏合劑泊洛沙姆會降低粉體的流動性，但是可以得到更好的可壓性。這個結論與采用其他黏合劑如低取代羥丙纖維素（L-HPC），甲基纖維素（MC），微晶纖維素（MCC）和聚維酮（PVP）進行的直接壓片工藝研究得到的結論相似[8-11]，也就提示我們，對于干法制粒或直接壓片，我們宜選擇粒徑較細的黏合劑，較大的比表面積可以與物料產生更大的粘結面積，從而得到更好的可壓性。

2 黏度

同一聚合物溶液的黏度隨著相對分子質量（Mr）或濃度的增加而增加，黏合劑溶液的黏度對制粒的效率和顆粒的強度有一定關系。而對于干法工藝（干法制粒和直接壓片），Mr不同的同種聚合物也會產生不同的粘結效果。

以不同濃度的PVP和羥丙甲纖維素（HPMC）溶液為黏合劑，以微晶纖維素為底物濕法制粒，隨著黏合劑黏度的增加，制粒時所需要的最佳溶液量降低，而黏合劑溶液的滲透較少，故不能賦予顆粒較大的內部強度，最終得到的顆粒的強度就弱[12] 。將依法韋侖，一水乳糖和不同濃度和黏度的黏合劑混合，高剪切制粒，PVP K17、K25 和K30隨著濃度和混合時間的增加顆粒粒徑增加，羥丙纖維素EXF和PVP K90的濃度和混合時間對顆粒粒徑無明顯影響，而黏度高的黏合劑溶液會制得脆碎度更低的顆粒（表1）[13] ，這與前述結論不一樣，可能是制粒方法的差異造成。將碳酸鈣與不同黏度的黏合劑制備顆粒，PVP K29/32制得的顆粒比PVP K12制得的強度更大，可壓性也更好，研究者認為這個可以通過聚合物纏繞理論來解釋，PVP K29/32與組分之間有更好的纏繞相互作用，使粉體間形成更強的結合[14] 。

以不同Mr的粗粒徑羥丙纖維素（Klucel EF，MF和HF，Mr分別為80 kDa，850 kDa，1 150 kDa，D50粒徑為300～500 μm）和細粒徑羥丙纖維素（Klucel EXF和HXF，Mr分別為80 kDa，1 150 kDa，D50粒徑為60～100 μm）為黏合劑，分別壓制純聚合物片劑及與不同填充劑混合直接壓片，隨著Mr的減少，片劑的彈性復原更小，可壓性更好，主要是因為聚合物的可塑性和分子遷移率取決于鏈末端的濃度，而這些隨著Mr的降低而增加。因此，對于片劑制備，黏合劑Mr越低，壓制后彈性恢復越小，永久變形越大，可壓性越好。同時，細粒徑規格的HPC比粗粒徑的HPC可制得強度更高的片劑[15] 。

3 潤濕性

潤濕性對濕法制粒是一個很關鍵的指標，黏合劑溶液在粉末中的潤濕和分散決定了顆粒核的大小分布和濕顆粒的強度，具有良好的潤濕性才能得到穩健和可控的顆粒[16-17] 。

霧化的黏合劑溶液接觸處方粉末時，如果溶液潤濕性好，黏合劑溶液便可以均勻的包裹粉末，形成初始粒核間的液體橋，然后粒核不斷合并形成顆粒，而溶液潤濕性差時，形成的液體橋連續性差，粒核的聚集就有限（圖1a）。較大的黏合劑液滴接觸處方粉末時，如果溶液潤濕性好，粉體便可以進入液滴內部，干燥后得到被黏合劑包裹的可壓性良好的顆粒，而溶液潤濕性差時，粉體就分散在液滴表面，形成液體彈珠，干燥后得到粉體包裹黏合劑的顆粒，可壓性就差（圖1b）[16] 。在黏合劑溶液或處方粉體中加入表面活性劑可以降低固液接觸角，改善片劑潤濕性，從而影響片劑在體內的崩解和釋放[18-19]。采用流化床制粒，在PVP溶液或處方粉末中加入十二烷基硫酸鈉增加潤濕性，均可制得流動性更好、堆密度更高、粒徑更粗的顆粒[20] 。用十二烷基苯磺酸鈉調節不同表面張力的甘油黏合劑溶液制粒，隨著表面張力從48增加到72 mN/m，顆粒孔隙率從約0.39下降到約0.35，隨著表面張力的增加，固結速率也降低[21] 。

4 濁點

非離子型表面活性劑或某些水溶性高分子材料（如HPMC，HPC）溶液在溫度升高到某一數值時溶解性降低，體系會由澄清變成渾濁，這一溫度稱為濁點。聚集體的表面疏水性對濁點影響較大，疏水性增加，會使聚集體的水化作用減弱，濁點下降[22] 。黏合劑的濁點不同可能會對藥物溶出度產生影響。

Desai等[23]發現以2個不同廠家的羥丙纖維素為黏合劑制備氫氯噻嗪片，在硬度和孔隙率接近的情況下，溶出度差異大，結果發現溶出度差異是濁點差異造成。這兩家羥丙纖維素的濁點分別為39 ℃和48 ℃，由于39 ℃接近溶出介質的溫度，故溶出度測定時該黏合劑在氫氯噻嗪顆粒周圍形成黏度較低的包裹層，使得藥物溶出較快。而濁點與取代基的取代形式和含量有關，羥丙氧基取代度較高，分支較少，親水性就弱，濁點就較低。Mitchell等[24]的研究也表明，一般濁點降低，片劑崩解加快。

5 玻璃化溫度

聚合物的玻璃化溫度（glass transition temperature，Tg）是由玻璃態轉變為高彈態所對應的溫度，是分子鏈段能運動的最低溫度，是高分子運動形式轉變的宏觀體現，其高低與分子鏈的柔性有直接關系，分子鏈柔性越大，玻璃化溫度就低；分子鏈剛性大，玻璃化溫度就高。對于黏合劑，如果一直保持玻璃態，是無法制得顆粒的，只有黏合劑發生從玻璃態轉變為橡膠態時才會生成顆粒，水作為增塑劑可以將聚合物的Tg值降低至室溫，即普通制粒的環境溫度[14] 。含水量對不同Mr HPC的Tg值的影響如圖2示[15] ，可見水分對Tg的影響是非常巨大的，其對不同Mr的HPC的影響接近。

除了水，有機溶劑、熱或壓力等也可以使聚合物轉變成橡膠態。對于干法制粒和直接壓片或熔融制粒等干法工藝，黏合劑的Tg越低，意味著越容易產生熱塑性形變，從而產生更好的粘結效果，常用黏合劑的Tg值見表2。

6 討論與展望

黏合劑是制備顆粒劑，片劑和膠囊最常用的功能性輔料之一。濕法制粒，干法制粒，直接壓片，雙螺桿制粒和熔融制粒等不同工藝對黏合劑的要求不一樣，粒徑，黏度（Mr），潤濕性，濁點，玻璃化溫度和流動性等對各工藝的影響程度也不一樣，我們可以根據QBD試驗結果篩選合適自己制劑處方工藝的各功能性指標和范圍，以此更好地保證制劑處方工藝的穩健性。當然，上述討論的黏合劑的功能性指標并不充分完全。例如，粒徑與表面積直接相關。但壓片成型時黏合劑粒子的形變以及粒子表面的粗糙程度都會影響實際的黏結面積，需要有更全面的研究。玻璃化溫度是與黏合劑功能相關的指標，當黏合劑溫度達到玻璃化溫度以上時如何從高彈態達到黏流態發揮粘結效果，未見相關的研究報道。需要對黏合劑的功能性指標和制劑過程進行更深入的研究，以期獲得更全面深刻的理解。

此外，輔料功能性指標應該結合特定藥品的處方和工藝來確定。輔料的生物安全性指標（輔料中的有機單體，如PVP中的醛、N-甲基吡烷酮等）有著普遍適用性，可用于絕大部分制劑，但輔料的功能性指標不具備普遍適用性。因此，現在各國藥典在輔料質量標準的制定中未將功能性指標定為普遍適用的強制法定標準。比如微晶纖維素，在2010年版《中國藥典》中規定了其細度指標，而該指標粒徑偏細，主要適用于濕法制粒工藝要求。隨著粉末直接壓片技術的廣泛應用，需要更大粒徑的微晶纖維素，以滿足其流動性和可壓性的要求。所以2015年版《中國藥典》取消了細度這項指標，由企業根據自身需求自行確定。歐洲藥典委員會也建議將輔料物理特性的檢測部分從專論中刪除，以非強制性標準出現在功能性指標部分。所以，對于輔料功能性指標的控制更多的是需要使用者在開發藥品時根據QBD試驗的結果加以確定。另外，藥品開發的一個基本原則是盡量減少處方中所用輔料的功能性指標，并且功能性指標的可接受范圍盡可能的寬廣，即開發出一個足夠穩鍵的處方和工藝，生產時有著較寬廣的物料屬性窗和工藝操作窗。若藥品的處方工藝比較脆弱，所用輔料的功能性指標較多，甚至某些指標不是常規質量標準的檢測項；或者輔料功能性指標接受范圍窄，則會給輔料的采購和日常生產帶來諸多的困難。

目前，在制藥行業，無論是監管機構，還是藥品研發及生產企業，都越來越意識到輔料功能性指標的重要意義。輔料功能性質指標的基礎理化性質是其化學結構和微觀粒子形態，由此帶來的輔料二級性質，包括黏度、玻璃化溫度、熔點、粒徑、比表面積、孔隙率等，從而決定了輔料的功能，如促進片劑成型，促進片劑崩解，促進藥物溶出，促進物料流動等。因此，當進行輔料功能性研究時，應首先研究輔料的化學結構和微觀粒子形態。在此基礎上研究輔料的Mr，玻璃化溫度，粒徑等，則能更好的理解輔料的功能性指標。例如，共聚維酮相對PVP多了一個乙烯醋酸酯單體，由于這個單體的引入，相對于PVP，共聚維酮的玻璃化溫度更低，有著更佳的熔融流變學特性，因此，在直接壓片或干法制粒工藝中，共聚維酮相對PVP有著更強的黏結效果。又如，羥丙纖維素低黏度規格中有EXF（中位粒徑45～90 mm）和EXF Ultra（中位粒徑15～30 mm）兩種不同粒徑的規格可用作直接壓片的干性黏合劑。粒徑越細，表面積越大，從而黏結面積越大。因此EXF Ultra的黏結效果顯著強于EXF規格。此外，對制劑工藝過程的深入理解也能幫助確定處方工藝中具體輔料的功能性指標。例如，在直接壓片過程中，黏合劑需均勻地與其它顆粒混勻，在受壓時產熱作用下達到高彈態直至黏流態，將周邊的顆粒粘結在一起，而達到片劑成型。此時，粒徑越細的黏合劑能更均勻地分布在混合粉體中，其黏結面積也更大，受壓時更容易達到黏流態產生黏結效果，此時黏合劑粒徑是一個重要的功能性指標。當使用雙螺桿擠出制粒時，干粉狀態加入的黏合劑在捏合塊強大的剪切作用及產熱或加熱作用下，不同粒徑的黏合劑都能充分熔融或充分溶解在加入的潤濕劑中，從而黏合劑粒徑對片劑成型無影響，此時黏合劑粒徑就不是一個功能性指標。隨著行業內對藥用輔料的理化性質和制劑工藝過程更加全面和深入的理解，能更好地確定特定處方工藝中各輔料的功能性指標。并且，通過合理的處方工藝設計，使得影響藥品質量的關鍵物料屬性盡可能的少，功能性指標可接受范圍盡可能寬廣，從而開發出更加穩健的藥品生產的處方和工藝，保證工業化中能持續生產出安全、有效、穩定的藥品。

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