GGT聯(lián)合DBIL、APRI對(duì)膽道閉鎖的診斷價(jià)值

韓一江，胡書(shū)奇，陳寶海，黃壽獎(jiǎng)，秦琪，呂成杰，鈄金法△

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是嬰兒膽汁淤積性黃疸的常見(jiàn)原因，以梗阻性黃疸及進(jìn)行性肝纖維化為主要特征。BA患兒如不經(jīng)治療通常在2歲內(nèi)死亡，手術(shù)日齡與預(yù)后密切相關(guān)，因此早期診斷和手術(shù)治療尤為重要［1］。各種原因引起的嬰兒膽汁淤積性肝?。╥nfantile cholestatic hepatopathy，ICH）在臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等方面非常相似。目前，診斷BA的公認(rèn)方法是膽道探查、膽囊造影，但均為有創(chuàng)性檢查。有研究發(fā)現(xiàn)，BA患兒谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gammaglutamyl transpeptidase，GGT）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）等顯著升高，通過(guò)建立包括GGT、DBIL、性別、體質(zhì)量等4個(gè)因素在內(nèi)的BA評(píng)分模型計(jì)算敏感度和特異度分別為80.8%和71.72%，診斷效能并不理想［2］。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶∕血小板指數(shù)（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）與BA患兒肝纖維化程度呈正相關(guān)，可作為診斷BA的指標(biāo)［3］。本研究旨在探討GGT聯(lián)合DBIL、APRI診斷BA的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2018年1月—2020年12月就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院擬診為ICH的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生4個(gè)月以?xún)?nèi)嬰兒。（2）血清總膽紅素＜85μmol∕L，直接膽紅素＞17.1μmol∕L；或血清總膽紅素＞85μmol∕L，直接膽紅素占總膽紅素的比例＞20%。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全，合并其他肝膽疾病或影響肝功能的疾病。最后共納入ICH嬰幼兒283例，其中男161例，女122例，體質(zhì)量0.90～7.23 kg，平 均（4.33±1.91）kg；日 齡3～120 d，平均（52.09±24.91）d。經(jīng)膽道探查、膽道造影及肝活檢確診為BA者138例，作為BA組；經(jīng)膽道探查、膽道造影及臨床排除BA或內(nèi)科治療后黃疸消退（包括膽管發(fā)育不良、胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積、嬰兒肝炎綜合征、先天性代謝病）者145例，作為Non-BA組。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：2021-IRB-067）。

1.2指標(biāo)收集 收集患者首次入院的一般資料、首次同期血液學(xué)檢查結(jié)果，包括日齡、性別、體質(zhì)量、GGT、DBIL、間接膽紅素（IBIL）、總膽汁酸（TBA）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）。肝功能指標(biāo)采用Beckman Coulter AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，ALT、AST為酶法，GGT為速率法，IBIL、DBIL為重氮鹽法，TBA為酶循環(huán)法，PLT采用邁瑞B(yǎng)C5300血細(xì)胞分析儀檢測(cè)，方法為電阻抗法。APRI=［AST（U∕L）∕AST的正常上限值∕PLT（109∕L）］×100。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)各指標(biāo)對(duì)BA的診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線(xiàn)資料比較 2組間日齡、性別構(gòu)成及PLT水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。BA組患者體質(zhì)量、GGT、TBA、DBIL、IBIL、AST、ALT、APRI水平均高于Non-BA組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 各指標(biāo)對(duì)BA的診斷效能 GGT診斷BA的ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）最大，當(dāng)GGT為最佳截?cái)嘀?64 U∕L時(shí)，約登指數(shù)為0.544，見(jiàn)圖1、表2。其他ROC曲線(xiàn)下面積較大的指標(biāo)為DBIL、AST、IBIL、APRI，選取GGT分別與DBIL、APRI指數(shù)進(jìn)行聯(lián)合診斷。

Fig.1 ROC curve of body weight and hematologic indicators in the diagnosis of BA圖1 體質(zhì)量、血液學(xué)指標(biāo)診斷BA的ROC曲線(xiàn)

Tab.1 Comparison of baseline data between the BA group and the non-BA group表1 BA組與Non-BA組基線(xiàn)資料比較

Tab.2 Diagnostic value of body weight and hematological indexes for BA表2 患者的體質(zhì)量、血液學(xué)指標(biāo)對(duì)BA的診斷效能

2.3 血液學(xué)指標(biāo)聯(lián)合診斷對(duì)BA的診斷效能 GGT分別與DBIL和APRI聯(lián)合診斷BA的AUC均較高，分別為0.880、0.871，GGT+DBIL、GGT+APRI診斷效能優(yōu)于GGT，見(jiàn)圖2、表3。

Fig.2 ROC curve of GGT combined with DBIL and APRI in the diagnosis of BA圖2 GGT聯(lián)合DBIL、APRI診斷BA的ROC曲線(xiàn)

Tab.3 Diagnostic value of GGT combined with DBIL and APRI in BA表3 GGT聯(lián)合DBIL、APRI對(duì)BA的診斷效能

3 討論

嬰兒膽汁淤積性肝病在足月新生兒中的發(fā)病率約為1∕2 500，病因包括先天性代謝異常、染色體和基因異常、感染、胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積等，其中BA最為常見(jiàn)（25%～40%）［4］。BA是一種病因不明的波及肝內(nèi)、外膽管的閉塞性病變，可導(dǎo)致膽汁淤積及進(jìn)行性肝纖維化直至肝硬化，并危及患兒生命，早期診斷困難［5］。肝門(mén)空腸吻合手術(shù)（Kasai術(shù)）是治療BA的主要手術(shù)方法，60 d內(nèi)早期手術(shù)有助于提高長(zhǎng)期自肝生存率，降低肝移植率，因此早期診斷BA、及時(shí)手術(shù)極為重要［1］。

目前尚無(wú)無(wú)創(chuàng)性診斷技術(shù)能夠有效區(qū)分BA與其他原因?qū)е碌膵雰耗懼俜e。放射性核素肝膽顯像、磁共振膽胰管成像、十二指腸引流液檢查、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影假陽(yáng)性率均較高，肝組織病理檢查假陰性率高，且受年齡限制，需多次穿刺明確診斷［5］。超聲檢查顯示肝門(mén)纖維斑塊可作為BA的客觀依據(jù)，在Zhao等［6］的研究隊(duì)列中，BA患者的三角索帶征陽(yáng)性率為8.8%，在驗(yàn)證隊(duì)列中，40例BA中有9例（22.5%）三角索帶征陽(yáng)性，年齡越小，三角索帶征檢出的陽(yáng)性率越低。有研究顯示，血清基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP-7）作為有潛力的無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)志物，可將BA與其他膽汁淤積癥的病因區(qū)分開(kāi)來(lái)，但具體檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題尚待進(jìn)一步研究驗(yàn)證［7］。

GGT作為無(wú)創(chuàng)性檢查已被用于BA的診斷。El-Guindi等［8］研究顯示GGT臨界值為286 U∕L時(shí)，其診斷BA的敏感度和特異度分別為76.7%和80.0%。Shen等［9］研究顯示GGT臨界值為192.5 U∕L時(shí)，其診斷BA的敏感度和特異度分別為88.9%和85.0%。本研究結(jié)果顯示，GGT臨界值為264 U∕L時(shí)，其診斷BA的敏感度和特異度分別為73.2%和81.4%，AUC為0.845。GGT水平升高可以反映肝臟膽管炎癥或膽汁淤積后小膽管增生，BA的主要病理特征為進(jìn)行性炎癥性小膽管增生，導(dǎo)致BA嬰兒血清GGT高于非BA嬰兒［10］。此外，姜璟?等［11］研究發(fā)現(xiàn)，BA組體質(zhì)量和DBIL與Non-BA組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中BA組體質(zhì)量和DBIL亦明顯高于Non-BA組。BA在早期不會(huì)影響嬰兒的營(yíng)養(yǎng)吸收，而Non-BA組中的嬰兒膽汁淤積原因各異，部分原因可能是早期存在營(yíng)養(yǎng)不良，出現(xiàn)胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積，甚至先天性代謝異常出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀伴生長(zhǎng)發(fā)育障礙。Harpavat等［12］在大量新生兒的篩查研究中發(fā)現(xiàn)，直接或間接膽紅素診斷BA的敏感度為100%，特異度為99.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為5.9%，陰性預(yù)測(cè)值為100.0%。Zhou等［13］研究顯示，BA患兒的肝纖維化程度隨著年齡的增長(zhǎng)而加重，肝硬度值隨之增加，而直接膽紅素和間接膽紅素水平影響肝硬度值的變化。本研究選取GGT與膽紅素指標(biāo)中的DBIL進(jìn)行聯(lián)合診斷，其診斷效能優(yōu)于GGT獨(dú)立診斷。

膽汁酸是膽固醇在肝臟內(nèi)分解合成的代謝產(chǎn)物，可以同時(shí)反映肝臟分泌狀態(tài)，膽道閉鎖或梗阻時(shí)，膽汁逆流入血，血清膽汁酸水平明顯增高。于蒲等［14］研究認(rèn)為膽汁酸用于早期篩查BA仍存在不足，早產(chǎn)兒在生后14 d總膽汁酸水平明顯增高，小于胎齡兒生后第8天的膽汁酸增高程度與膽汁淤積患兒一致，低出生體質(zhì)量?jī)涸诔霈F(xiàn)窒息、呼吸困難或敗血癥時(shí)膽汁酸亦明顯增高。本研究結(jié)果顯示，BA組、Non-BA組TBA水平均明顯升高，其診斷BA的AUC為0.634，診斷效能不高。有研究認(rèn)為，由于膽汁酸代謝途徑的存在，甘氨鵝脫氧膽酸∕鵝脫氧膽酸比值是提高BA患者診斷準(zhǔn)確性的有效生物標(biāo)志物［6］。部分BA患兒早期的ALT、AST水平可在正常范圍，在進(jìn)行性加重的肝纖維化過(guò)程中，肝細(xì)胞變性壞死及肝臟間質(zhì)性炎癥加重，ALT、AST水平逐漸升高。本研究結(jié)果顯示，BA組患者AST、ALT水平均高于Non-BA組，其診斷BA的AUC分別為0.684、0.655，診斷效能均不高。Mo等［3］研究發(fā)現(xiàn)，APRI與BA患兒肝臟纖維化Metavir分期呈正相關(guān)，肝纖維化與BA相關(guān)，APRI可有效評(píng)估BA患者肝纖維化程度和預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，BA組患者APRI高于Non-BA組，其診斷BA的AUC為0.664，其與GGT聯(lián)合診斷BA的AUC為0.871，聯(lián)合診斷效能明顯優(yōu)于單獨(dú)診斷。

綜上所述，GGT對(duì)BA具有較好的診斷價(jià)值，GGT聯(lián)合DBIL、APRI對(duì)BA的診斷價(jià)值優(yōu)于GGT單獨(dú)診斷。